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背景と目的：慢性C型肝炎は、慢性肝疾患、肝硬変、肝細胞癌の主な原因です。DNAメチル化とヒストン共有結合修飾は、肝臓線維症や肝細胞癌を含むヒト疾患におけるゲノム不安定性の重要なメカニズムを構成します。現在の研究では、感染の初期段階におけるHCV誘発ヒストン修飾の結果を研究しています。 方法：ヒト原発性肝細胞およびHuH7.5細胞に、C型肝炎ウイルス（HCV）遺伝子型のコアタンパク質1a、1b、および2aのコアタンパク質を一時的にトランスフェクトしました。培養における感染性遺伝子型2A HCVも使用されました。 結果：HCVとコアタンパク質がヒストン3のセリン10のリン酸化を阻害することを示しています。阻害は、AURKB活性の低下をもたらすHCVコアとオーロラBキナーゼ（AURKB）の直接的な相互作用によるものです。HCVとCoreは、炎症反応の制御に関係する抗アポトーシスおよび増殖効果を備えた2つのタンパク質、NF-κBおよびCOX-2転写を著しく下方制御します。AURKBの枯渇は、NF-κBおよびCOX-2遺伝子転写のHCVとコアリポッショナルを減少させ、AURKBの過剰発現はウイルス効果を逆転させました。AURKB廃止は、AURKBが過剰発現したときに減少したHCV特異的感染性を増加させました。 結論：HCV感染性を確保しながら、ウイルス感染の初期ステップ中に、AURKB活性のコアを介した減少が炎症経路に役割を果たす可能性があります。
背景と目的：慢性C型肝炎は、慢性肝疾患、肝硬変、肝細胞癌の主な原因です。DNAメチル化とヒストン共有結合修飾は、肝臓線維症や肝細胞癌を含むヒト疾患におけるゲノム不安定性の重要なメカニズムを構成します。現在の研究では、感染の初期段階におけるHCV誘発ヒストン修飾の結果を研究しています。 方法：ヒト原発性肝細胞およびHuH7.5細胞に、C型肝炎ウイルス（HCV）遺伝子型のコアタンパク質1a、1b、および2aのコアタンパク質を一時的にトランスフェクトしました。培養における感染性遺伝子型2A HCVも使用されました。 結果：HCVとコアタンパク質がヒストン3のセリン10のリン酸化を阻害することを示しています。阻害は、AURKB活性の低下をもたらすHCVコアとオーロラBキナーゼ（AURKB）の直接的な相互作用によるものです。HCVとCoreは、炎症反応の制御に関係する抗アポトーシスおよび増殖効果を備えた2つのタンパク質、NF-κBおよびCOX-2転写を著しく下方制御します。AURKBの枯渇は、NF-κBおよびCOX-2遺伝子転写のHCVとコアリポッショナルを減少させ、AURKBの過剰発現はウイルス効果を逆転させました。AURKB廃止は、AURKBが過剰発現したときに減少したHCV特異的感染性を増加させました。 結論：HCV感染性を確保しながら、ウイルス感染の初期ステップ中に、AURKB活性のコアを介した減少が炎症経路に役割を果たす可能性があります。
BACKGROUND & AIMS: Chronic hepatitis C is a leading cause of chronic liver disease, cirrhosis and hepatocellular carcinoma. DNA methylation and histone covalent modifications constitute crucial mechanisms of genomic instability in human disease, including liver fibrosis and hepatocellular carcinoma. The present work studies the consequences of HCV-induced histone modifications in early stages of infection. METHODS: Human primary hepatocytes and HuH7.5 cells were transiently transfected with the core protein of hepatitis C virus (HCV) genotypes 1a, 1b, and 2a. Infectious genotype 2a HCV in culture was also used. RESULTS: We show that HCV and core protein inhibit the phosphorylation of Serine 10 in histone 3. The inhibition is due to the direct interaction between HCV core and Aurora B kinase (AURKB) that results in a decrease of AURKB activity. HCV and core significantly downregulate NF-κB and COX-2 transcription, two proteins with anti-apoptotic and proliferative effects implicated in the control of the inflammatory response. AURKB depletion reduced HCV and core repression of NF-κB and COX-2 gene transcription and AURKB overexpression reversed the viral effect. AURKB abrogation increased HCV specific infectivity which was decreased when AURKB was overexpressed. CONCLUSIONS: The core-mediated decrease of AURKB activity may play a role in the inflammatory pathway during the initial steps of viral infection, while ensuring HCV infectivity.
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