ペメトレックスは、活性酸素種の活性化とサーチュイン1の阻害により、悪性中皮腫および肺癌細胞のアポトーシスを誘導します1

PemetRexedは、悪性中皮腫および非小細胞肺癌（NSCLC）の治療に使用されるマルチターゲットアンチフォレートです。ただし、ペメトレックスがアポトーシスを誘導するメカニズムは不明のままです。本研究では、MSTO-211悪性中皮腫細胞およびA549 NSCLC細胞におけるペメトレクセド誘発アポトーシスにおける反応性酸素種（ROS）およびサーチュイン1（SIRT1）の関与を調査しました。PeMetRexedの強化されたカスパーゼ依存性アポトーシス、MSTO-211およびA549細胞でのSIRT1をダウンレギュレートしたカスパーゼ依存性アポトーシス、および誘導SIRT1。N-アセチル - システイン（NAC）による前処理によって防止されたペメトレクセド誘発アポトーシスは、ミトコンドリア潜在的移行（MPT）およびシトクロムCのサイトゾル放出を含むミトコンドリア潜在的移行（MPT）への影響によって媒介され、SIRT1発現の調節が含まれることによって媒介されました。。siRNAを使用したSIRT1発現との干渉は、ミトコンドリア機能障害とROS生成を介したペメトレクセド誘発アポトーシスを強化しましたが、SIRT1の活性化因子であるレスベラトロールは、ペメトレックス誘発性アポトーシスから保護されました。これらの結果は、ROS蓄積とSIRT1ダウンレギュレーションによって媒介されるミトコンドリア機能障害を介して、MSTO-211中皮腫細胞およびA549 NSCLC細胞のアポトーシスを誘導することを示しています。

Pemetrexed is a multitargeted antifolate used for the treatment of malignant mesothelioma and non-small cell lung cancer (NSCLC). However, the mechanism by which pemetrexed induces apoptosis remains unclear. In the present study, we investigated the involvement of reactive oxygen species (ROS) and sirtuin 1 (SIRT1) in pemetrexed-induced apoptosis in MSTO-211 malignant mesothelioma cells and A549 NSCLC cells. Pemetrexed enhanced caspase-dependent apoptosis, induced intracellular ROS generation, and downregulated SIRT1 in the MSTO-211 and A549 cells. Pemetrexed-induced apoptosis, which was prevented by pretreatment with N-acetyl-cysteine (NAC), was mediated by effects on the mitochondria, including mitochondrial membrane potential transition (MPT) and cytosolic release of cytochrome c, and also involved regulation of SIRT1 expression. Interference with SIRT1 expression using siRNA enhanced pemetrexed-induced apoptosis through mitochondrial dysfunction and ROS generation, whereas resveratrol, an activator of SIRT1, protected against pemetrexed-induced apoptosis. These results show that pemetrexed induces apoptosis in MSTO-211 mesothelioma cells and A549 NSCLC cells through mitochondrial dysfunction mediated by ROS accumulation and SIRT1 downregulation.