クロピドグレルとシンバスタチンの間のカルボキシルエステラーゼ1を介した薬物薬物相互作用

冠動脈疾患の患者は、しばしばクロピドグレルとヒドロキシメチルグルタリル（HMG）-COA還元酵素阻害剤による同時治療を受けます。したがって、これらのエージェントの付随的な使用に関連する潜在的な薬物薬物の相互作用は、懸念領域を示しています。CYP酵素とカルボキシルエステラーゼ1（CES1）はどちらもクロピドグレルの代謝に関与していますが、CES1はシンバスタチンの活性化の原因となる酵素であると考えられています。いくつかのin vitro研究では、シンバスタチンがCYP3A活性を阻害することによりクロピドグレルの活性化を減衰させる可能性があることが示唆されています。しかし、これらの発見は、最近公開されたいくつかの臨床調査でサポートを見出していません。本研究では、クロピドグレルとシンバスタチンの代謝におけるCES1の潜在的な役割を調査することにより、これらの矛盾に対処しています。我々のin vitroヒト肝臓S9分数インキュベーション研究は、シンバスタチンが中間代謝産物2-オキソポイドグレルの形成を著しく増強し、CES1を介したクロピドグレル、2-オキソポピドグレル、および活性代謝物の加水分解を阻害することを実証しました。しかし、活性代謝産物の生産は変更されていませんでした。逆に、クロピドグレルは、シンバスタチンのCES1媒介加水分解（活性化）に影響を与えることがわかっていませんでした。さらに、CES1はシンバスタチンの活性化を触媒するための効率的な酵素ではないという証拠を提供しました。要約すると、クロピドグレルとその主な代謝物の加水分解に対するシンバスタチンの阻害効果は、CYP3Aのシンバスタチン媒介阻害の影響を相殺し、クロピドグレル活性代謝物の変化していない形成を可能にした可能性があります。これらのデータは、CES1を考慮して、クロピドグレルとシンバスタチンの相互作用に関する以前のレポートで矛盾する説明を説明するのに役立ちます。彼らは、相互作用が臨床結果に大きな影響を与える可能性は低いことを示唆しています。

Patients with coronary artery disease often receive concurrent treatment with clopidogrel and a hydroxymethylglutaryl (HMG)-CoA reductase inhibitor medication. Accordingly, potential drug-drug interactions associated with the concomitant use of these agents present an area of concern. Both CYP enzymes and carboxylesterase 1 (CES1) are involved in the metabolism of clopidogrel, while CES1 is believed to be the enzyme responsible for the activation of simvastatin. Some in vitro studies have suggested that simvastatin could attenuate clopidogrel activation via inhibiting CYP3A activity. However, these findings have not found support in several recently published clinical investigations. The present study addresses these inconsistencies by exploring the potential role of CES1 in the metabolism of clopidogrel and simvastatin. Our in vitro human liver s9 fraction incubation study demonstrated that simvastatin significantly enhanced the formation of the intermediate metabolite 2-oxo-clopidogrel, and inhibited the CES1-mediated hydrolysis of clopidogrel, 2-oxo-clopidogrel, and the active metabolite. However, the production of the active metabolite remained unchanged. Conversely, clopidogrel was not found to influence the CES1 mediated hydrolysis (activation) of simvastatin. Moreover, we provided evidence that CES1 is not an efficient enzyme for catalyzing simvastatin activation. In summary, the inhibitory effect of simvastatin on the hydrolysis of clopidogrel and its principal metabolites may have offset the influence of simvastatin-mediated inhibition of CYP3A, and permitted the unaltered formation of the clopidogrel active metabolite. These data help explain the conflicting accounts in previous reports regarding clopidogrel and simvastatin interactions by taking into consideration CES1; they suggest that the interactions are unlikely to significantly influence clinical outcomes.