GRP78は、IKKβのオートファジー分解を促進することにより、腫瘍好気性解糖の調節に関与しています

正常な分化細胞と比較して、癌細胞はより多くのグルコースを占有し、主に好気性解糖を介してそれを代謝します。この代謝表現型は、グルコーストランスポーター（GLUT）およびピルビン酸キナーゼM2（PKM2）の高発現で特徴付けられます。グルコース調節タンパク質78（GRP78）はグルコース感知タンパク質であり、癌細胞で頻繁に上方制御されますが、グルコース代謝に直接関与しているかどうかはまだ解明されていません。ここでは、グルコース欠乏症でGRP78の誘導がHIF-1α転写の強化をもたらし、GLUT-1の一時的な増加の発現を伴うことを報告します。さらに、GRP78は、タンパク質間相互作用を介してGLUT-1の膜移行を促進する可能性がありました。グルコースの飢vyで刺激されたGRP78もPKM2の発現を損ないましたが、ミトコンドリアピルビン酸デヒドロゲナーゼA（PDHA）およびB（PDHB）の発現を促進し、その結果、解糖からTCAサイクルへの代謝シフトをもたらしました。興味深いことに、GRP78によるPKM2の阻害は、グルコース供給が回復したときに廃止され、GRP78およびPKM2式が微小環境の栄養レベルに適応できることを示唆しています。さらに機械的研究により、GRP78の過剰発現がクラスIII PI3Kを介したオートファジー経路を活性化し、IKKβのオートファジー分解を誘導し、NF-κB経路の不活性化を引き起こし、その後PKM2およびHIF-1αの発現を変化させることが示されました。我々の研究では、がん細胞のグルコース代謝と腫瘍微小環境の変化との間の重要な分子リンクとしてGRP78とPKM2が確立されています。

Compared with normal differentiated cells, cancer cells take up much more glucose and metabolize it mainly via aerobic glycolysis. This metabolic phenotype is characterized with high expression of glucose transporters (Gluts) and pyruvate kinase M2 (PKM2). Glucose regulated protein 78 (GRP78) is a glucose-sensing protein and frequently up-regulated in cancer cells, however, whether it is directly implicated in glucose metabolism remains to be elucidated. Here we report that upon glucose deficiency, the induction of GRP78 resulted in enhanced HIF-1α transcription, accompanied by a transient increased expression of Glut-1. In addition, GRP78 was likely to facilitate the membrane translocation of Glut-1 via protein-protein interaction. Glucose starvation-stimulated GRP78 also impaired the expression of PKM2 but promoted the expression of mitochondrial pyruvate dehydrogenase A (PDHA) and B (PDHB), resulting in the metabolic shift from glycolysis to the TCA cycle. Interestingly, the inhibition of PKM2 by GRP78 was abrogated when glucose supply was restored, suggesting that GRP78 and PKM2 expressions are adaptable to the nutritional levels in the microenvironment. Further mechanistic study indicated that GRP78 overexpression activated the Class III PI3K-mediated autophagy pathway and induced autophagic degradation of IKKβ, which caused inactivation of NF-κB pathway and subsequently altered the expression of PKM2 and HIF-1α. Our study establishes GRP78 and PKM2 as the crucial molecular links between cancer cell glucose metabolism and tumor microenvironment alterations.