アミロイドβペプチドは、ERK経路を介して松果体メラトニン合成とメラトニン受容体シグナル伝達を直接損なう

メラトニンは、生理学的リズムを調節し、免疫調節および神経保護特性を示すことが知られている松果体によって生成されるホルモンです。アルツハイマー病患者は、メラトニン産生の障害を示し、2 gのタンパク質共役メラトニン受容体（MTRS）、Mt₁、およびMt₂の発現を変化させることが報告されていますが、基礎となるメカニズムは知られていません。ここでは、このメラトン作動系の機能障害がアミロイドβペプチド（Aβ（1-40）およびAβ（1-42））によって直接引き起こされるかどうかを評価しました。ラット松果体のAβ治療は、52の炎症遺伝子のアップレギュレーションによって証明され、腺内の炎症反応を誘発し、ビヒクル処理腺と比較してメラトニンの産生を最大75％減少させました。NF-κB活性をブロックすると、この効果が妨げられました。組換えmt₁またはmt₂受容体をAβに安定して発現するHEK293細胞の曝露は、mt₁への[（125）I]ヨードメラトニン結合の40％の減少をもたらします。β293トランスフェクト細胞のAβおよび内因性MTRSを発現する原発性ラット内皮細胞では、β-アドレナリン受容体ではなく、MTRSによってトリガーされたERK1/2活性化はAβによって著しく損なわれました。私たちのデータは、メラトン作動性システムをAβの新しい標的として明らかにし、アルツハイマー病の診断と治療介入に新しい視点を開きます。

Melatonin is the hormone produced by the pineal gland known to regulate physiologic rhythms and to display immunomodulatory and neuroprotective properties. It has been reported that Alzheimer disease patients show impaired melatonin production and altered expression of the 2 G protein-coupled melatonin receptors (MTRs), MT₁ and MT₂, but the underlying mechanisms are not known. Here we evaluated whether this dysfunction of the melatonergic system is directly caused by amyloid β peptides (Aβ(1-40) and Aβ(1-42)). Aβ treatment of rat pineal glands elicited an inflammatory response within the gland, evidenced by the up-regulation of 52 inflammatory genes, and decreased the production of melatonin up to 75% compared to vehicle-treated glands. Blocking NF-κB activity prevented this effect. Exposure of HEK293 cells stably expressing recombinant MT₁ or MT₂ receptors to Aβ lead to a 40% reduction in [(125)I]iodomelatonin binding to MT₁. ERK1/2 activation triggered by MTRs, but not by the β₂-adrenergic receptor, was markedly impaired by Aβ in HEK293 transfected cells, as well as in primary rat endothelial cells expressing endogenous MTRs. Our data reveal the melatonergic system as a new target of Aβ, opening new perspectives to Alzheimer disease diagnosis and therapeutic intervention.