遺伝子治療のための侵入阻害剤としてのCペプチド

C末端Heptadに由来するペプチドは、HIV-1 GP41エンベロープ糖タンパク質の2領域、いわゆるCペプチドを繰り返し、非常に強力なHIV-1融合阻害剤です。膜が固定された（MA）または分泌された（ISAVE）Cペプチドのいずれかをコードする抗ウイルス遺伝子は、遺伝子修飾された宿主細胞によって治療ペプチドのin vivo産生を直接可能にしています。T細胞または造血幹細胞遺伝子治療によりHIV-1標的細胞で発現した膜固定Cペプチドは、修飾細胞へのウイルスの侵入を効率的に防止します。このような遺伝子保護は、選択的生存上の優位性を付与し、遺伝子組み換え細胞の蓄積を可能にします。膜固定Cペプチドは、エイズの非人間の霊長類モデルで正常にテストされており、自家遺伝子修飾T細胞を移植したエイズ患者の第I相臨床試験で安全であることがわかりました。分泌されたCペプチドは、遺伝子組み換え細胞をHIV-1感染から保護するだけでなく、隣接する細胞も保護するという重要な利点があり、したがって、細胞のごく一部だけが遺伝子組み換えされていても、ウイルスの複製を抑制します。したがって、さまざまな細胞タイプは、ISAVEベースの遺伝子治療薬のin vivo産生細胞と見なすことができます。結論として、Cペプチド遺伝子治療薬はAIDS患者に強い利益をもたらす可能性があり、現在の抗レトロウイルス薬レジメンの効果的な代替品を提示する可能性があります。

Peptides derived from the C-terminal heptad repeat 2 region of the HIV-1 gp41 envelope glycoprotein, so-called C peptides, are very potent HIV-1 fusion inhibitors. Antiviral genes encoding either membrane-anchored (ma) or secreted (iSAVE) C peptides have been engineered and allow direct in vivo production of the therapeutic peptides by genetically modified host cells. Membrane-anchored C peptides expressed in the HIV-1 target cells by T-cell or hematopoietic stem cell gene therapy efficiently prevent virus entry into the modified cells. Such gene-protection confers a selective survival advantage and allows accumulation of the genetically modified cells. Membrane-anchored C peptides have been successfully tested in a nonhuman primate model of AIDS and were found to be safe in a phase I clinical trial in AIDS patients transplanted with autologous gene-modified T-cells. Secreted C peptides have the crucial advantage of not only protecting genetically modified cells from HIV-1 infection, but also neighboring cells, thus suppressing virus replication even if only a small fraction of cells is genetically modified. Accordingly, various cell types can be considered as potential in vivo producer cells for iSAVE-based gene therapeutics, which could even be modified by direct in vivo gene delivery in future. In conclusion, C peptide gene therapeutics may provide a strong benefit to AIDS patients and could present an effective alternative to current antiretroviral drug regimens.