ペニシリン結合タンパク質2aにおける新生細胞壁のアロステリック部位：メチシリン耐性黄色ブドウ球菌のアキレスのかかと

広範囲の抗生物質の効果に抵抗する能力は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）を世界的な世界的な病原体にします。この生物におけるβ-ラクタム抗生物質に対する耐性の重要な決定因子は、ペプチドグリカン生合成中の2つの隣接するペプチド幹の間の架橋反応を触媒する酵素であるペニシリン結合タンパク質2a（PBP2A）です。MRSAに対して有効性を示すセファロスポリン抗生物質であるセフタロリンとのPBP2Aの複合体の最近発表された結晶構造は、トランスペプチダーゼドメインから60Åの距離にあるアロステリック部位を明らかにしました。PBP2Aのアロステリック部位へのセフタロリンの結合は、閉じた立体構造から活性部位の開口部につながる立体構造の変化を引き起こします。ここでは、セフタロリンの2番目の分子が結合して酵素の阻害を与えます。MRSAにおけるアロステリーの発見は、そのような携帯電話生合成の規制の唯一の既知の例であり、MRSAとの戦いにおける新しいパラダイムを表しています。このレビューは、アロステリックメカニズムの現在の知識、PBP2A触媒を可能にする立体構造変化、および一部の臨床株がアロステリックメカニズムを破壊することによりセフタロリンに対する耐性を獲得した手段を要約します。

The ability to resist the effect of a wide range of antibiotics makes methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) a leading global human pathogen. A key determinant of resistance to β-lactam antibiotics in this organism is penicillin-binding protein 2a (PBP2a), an enzyme that catalyzes the crosslinking reaction between two adjacent peptide stems during the peptidoglycan biosynthesis. The recently published crystal structure of the complex of PBP2a with ceftaroline, a cephalosporin antibiotic that shows efficacy against MRSA, has revealed the allosteric site at 60-Å distance from the transpeptidase domain. Binding of ceftaroline to the allosteric site of PBP2a triggers conformational changes that lead to the opening of the active site from a closed conformation, where a second molecule of ceftaroline binds to give inhibition of the enzyme. The discovery of allostery in MRSA remains the only known example of such regulation of cellwall biosynthesis and represents a new paradigm in fighting MRSA. This review summarizes the present knowledge of the allosteric mechanism, the conformational changes allowing PBP2a catalysis and the means by which some clinical strains have acquired resistance to ceftaroline by disrupting the allosteric mechanism.