ハリネズミの相互作用タンパク質のハプロ不全は、ネットワークの再配線を通じてタバコの煙によって誘発される肺気腫の増加を引き起こします

背景：ヘッジホッグ相互作用タンパク質をコードするHHIP遺伝子は、ゲノムワイド関連研究（GWAS）によって慢性閉塞性肺疾患（COPD）に関与​​しており、その後の研究は、HHIP転写を減少させる機能的上流の遺伝的変異を特定しました。しかし、HHIPがCOPDの病因にどのように寄与するかについてはほとんど知られていません。 方法：HHIP煙（hhip（+/-））にHhip Haploinsuffuly Mice（Hhip（+/-））に6か月間暴露し、HHIP遺伝子座でのヒトCOPDリスクアレルキャリアのCSによって引き起こされる生物学的結果をモデル化しました。マウス肺における遺伝子発現プロファイリングに続いて、統合的なネットワーク推論分析、PANDA（データ同化のネットワーク間の属性を渡す）分析が行われました。 結果：CSにさらされたHHIP（+/-）マウスと野生型同腹仔（HHIP（+/+））のより重度の空域拡大を検出しました。マウス肺における遺伝子発現プロファイリングは、CSに曝露したHHIP（+/-）対HHIC（+/+）マウスのリンパ球活性化経路の増強を示唆しました。これは、リンパ凝合数の増加と、HHIP（+//）MICE（+//）MICE（+/-）MICE（+/-）MICEの肺におけるCS-Exure後のCD8+T細胞の活性化の増加によって支持されました。機械的に、Pandaネットワーク分析の結果は、CS暴露後のHHIP（+/-）マウスの再配線および減衰KLF4シグナル伝達ネットワークを示唆しました。 結論：要約すると、HHIPのハプロインスフリンは、HHIP遺伝子座でCOPDリスク対立遺伝子を運ぶヒト喫煙者のCS誘発性肺気腫をモデル化するCS誘発性空域拡大を誇張しています。ネットワークモデリングは、Hhip Haploinsufficiency状態の再配線リンパ球活性化シグナル伝達回路を示唆しています。

BACKGROUND: The HHIP gene, encoding Hedgehog interacting protein, has been implicated in chronic obstructive pulmonary disease (COPD) by genome-wide association studies (GWAS), and our subsequent studies identified a functional upstream genetic variant that decreased HHIP transcription. However, little is known about how HHIP contributes to COPD pathogenesis. METHODS: We exposed Hhip haploinsufficient mice (Hhip (+/-) ) to cigarette smoke (CS) for 6 months to model the biological consequences caused by CS in human COPD risk-allele carriers at the HHIP locus. Gene expression profiling in murine lungs was performed followed by an integrative network inference analysis, PANDA (Passing Attributes between Networks for Data Assimilation) analysis. RESULTS: We detected more severe airspace enlargement in Hhip (+/-) mice vs. wild-type littermates (Hhip (+/+) ) exposed to CS. Gene expression profiling in murine lungs suggested enhanced lymphocyte activation pathways in CS-exposed Hhip (+/-) vs. Hhip (+/+) mice, which was supported by increased numbers of lymphoid aggregates and enhanced activation of CD8+ T cells after CS-exposure in the lungs of Hhip (+/-) mice compared to Hhip (+/+) mice. Mechanistically, results from PANDA network analysis suggested a rewired and dampened Klf4 signaling network in Hhip (+/-) mice after CS exposure. CONCLUSIONS: In summary, HHIP haploinsufficiency exaggerated CS-induced airspace enlargement, which models CS-induced emphysema in human smokers carrying COPD risk alleles at the HHIP locus. Network modeling suggested rewired lymphocyte activation signaling circuits in the HHIP haploinsufficiency state.