強力なM₁ムスカリン性アセチルコリン受容体アゴニストとしてのイソキサゾリン誘導体の合成と生物学的評価

イソキサゾールと5置換イソキサゾリンで置換された一連のアザシクリック化合物は、オキシムクラスM1マッハ受容体アゴニストの非環式修飾として合成されました。その中で、3-（テトラヒドロピリン-3-イル）-5-（2-ピロロジン-1-イル）イソオキサゾリン化合物4Fは、機能的カルシウム動員アッセイ（EC50 = 31 nm）に強力で選択的なM1マッマック受容体アゴニスト活性を示しました。2-ピロリジノンと3-テトラヒドロピリジン基の導入は、高い効力に極めて重要です。さらに、4Fは、Alk1/2リン酸化とSAPPα分泌を大幅に増加させることにより、アルツハイマー病（AD）に関連するM1 MACHRアゴニストに関連する既知の疾患変化効果を著しく増加させることにより、非アミロイド形成アミロイド前駆体タンパク質（APP）処理を促進することがわかった。

A series of azacyclic compounds substituted with isoxazole and 5-substituted isoxazolines were synthesized as acyclic modifications of the oxime class M1 mACh receptor agonist. Among them, 3-(tetrahydropyrin-3-yl)-5-(2-pyrrolodin-1-yl)isoxazoline compound 4f displayed potent and selective M1 mACh receptor agonist activity in the functional calcium mobilization assay (EC50=31 nM). Introduction of 2-pyrrolidinone and 3-tetrahydropyridine groups are pivotal to the high potency. Moreover, 4f was found to facilitate non-amyloidogenic amyloid precursor protein (APP) processing by significantly increasing ERK1/2 phosphorylation and sAPPα secretion, known disease-modifying effects related to M1 mAChR agonists in Alzheimer's disease (AD).