ナリンゲニンは、線維芽細胞成長因子に関係なく雄マウスの肥満、肝脂肪症、およびグルコース不耐性を防ぎます21

分子メカニズムと代謝経路は、柑橘類のフラボノイドであるナリンゲニンが脂質異常症を減少させ、耐糖能を改善し、C57BL6/J野生型マウスおよび線維芽細胞成長因子21（FGF21）NULL（FGF21（ - / - ））で調査されました。FGF21は、エネルギーの恒常性と断食への代謝適応を調節します。この調節の1つの道は、肝脂肪酸酸化とケトゲン化の調節因子であるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体-γコアクチベーター-1α（PGC1A）の誘導を通じてです。ナリンゲニンは肝臓FA酸化の強力な活性化因子であるため、FGF21の誘導はナリンゲニンの作用メカニズムの不可欠な部分である可能性があると仮定しました。さらに、FGF21欠乏が高脂肪食（HFD）誘発代謝調節不全を増強し、ナリンゲニンによる代謝保護を妥協すると予測しました。FGF21の欠如は、HFDに対する反応を悪化させました。興味深いことに、HFDへのナリンゲニンの補給は、両方の遺伝子型の肥満を堅牢に防止しました。遺伝子発現分析は、ナリンゲニンが主に白い脂肪組織の脂肪酸代謝を標的としていないことを示唆しました。ナリンゲニンは、野生型およびFGF21（ - / - ）マウスの両方で、肝臓トリグリセリド濃度を補正し、PGC1A、CPT1A、およびSREBF1Cの肝発現を正常化しました。HFDフィードFGF21（ - / - ）マウスは、より大きな筋肉トリグリセリド沈着、高インスリン血症、および野生型マウスと比較してグルコース耐性の障害を示し、インスリン感受性におけるFGF21の役割を確認しました。しかし、ナリンゲニンの補給は、両方の遺伝子型でこれらの代謝パラメーターを改善しました。FGF21欠乏症は、HFD誘発性肥満、肝脂肪症、およびインスリン抵抗性を悪化させると結論付けています。さらに、NaringeninがHFD誘発性代謝調節不全からマウスを保護するためには、FGF21は必要ありません。これらの研究は、ナリンゲニンが強力な脂質低下効果を持ち、in vivoでインスリン感作として作用する可能性があるという概念を支持しています。

The molecular mechanisms and metabolic pathways whereby the citrus flavonoid, naringenin, reduces dyslipidemia and improves glucose tolerance were investigated in C57BL6/J wild-type mice and fibroblast growth factor 21 (FGF21) null (Fgf21(-/-)) mice. FGF21 regulates energy homeostasis and the metabolic adaptation to fasting. One avenue of this regulation is through induction of peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1α (Pgc1a), a regulator of hepatic fatty acid oxidation and ketogenesis. Because naringenin is a potent activator of hepatic FA oxidation, we hypothesized that induction of FGF21 might be an integral part of naringenin's mechanism of action. Furthermore, we predicted that FGF21 deficiency would potentiate high-fat diet (HFD)-induced metabolic dysregulation and compromise metabolic protection by naringenin. The absence of FGF21 exacerbated the response to a HFD. Interestingly, naringenin supplementation to the HFD robustly prevented obesity in both genotypes. Gene expression analysis suggested that naringenin was not primarily targeting fatty acid metabolism in white adipose tissue. Naringenin corrected hepatic triglyceride concentrations and normalized hepatic expression of Pgc1a, Cpt1a, and Srebf1c in both wild-type and Fgf21(-/-) mice. HFD-fed Fgf21(-/-) mice displayed greater muscle triglyceride deposition, hyperinsulinemia, and impaired glucose tolerance as compared with wild-type mice, confirming the role of FGF21 in insulin sensitivity; however, naringenin supplementation improved these metabolic parameters in both genotypes. We conclude that FGF21 deficiency exacerbates HFD-induced obesity, hepatic steatosis, and insulin resistance. Furthermore, FGF21 is not required for naringenin to protect mice from HFD-induced metabolic dysregulation. Collectively these studies support the concept that naringenin has potent lipid-lowering effects and may act as an insulin sensitizer in vivo.