核小体ユビキチン特異的プロテアーゼUSP36デビキチン化およびC-Mycを安定化します

C-MYCタンパク質の安定性と活性は、ユビキチンプロテアソームシステムによって厳しく調節されています。C-MYCの異常な安定化は、多くの人間の癌に寄与します。C-MYCは、SCF（FBW7）（F-boxおよびWD Repeatドメイン含有7、FBW7、F-boxタンパク質としてのSKP1-カリン-1-F-box複合体）および他のいくつかのユビキチンリガーゼによってユビキチン化されています。、一方、ユビキチン特異的プロテアーゼ（USP）によって脱ユビキチン化および安定化されています。ただし、C-MYCが核小体の脱ユビキチン化によって調節されているかどうかは不明です。ここでは、核小体脱ユビキチン化酵素USP36が新規C-Mycデビキチナーゼであると報告しています。USP36は、細胞およびin vitroでC-Mycと相互作用して脱ごとに脱と脱線し、C-Mycの安定化につながります。C-MYCのこのUSP36調節は、核小体で発生します。興味深いことに、USP36は核小体FBW7γと相互作用しますが、核質FBW7αとは相互作用しません。しかし、FBW7γとFBW7αの両方によって媒介されるC-MYC分解を廃止しました。一貫して、USP36のノックダウンはC-MYCのレベルを低下させ、細胞の増殖を抑制します。さらに、USP36自体がC-MYCターゲット遺伝子であることを示し、USP36とC-Mycが肯定的なフィードバック調節ループを形成することを示唆しています。USP36の高発現レベルは、人間の乳がんおよび肺がんのサブセットにあります。全体として、これらの結果は、USP36がC-MYCの核小体分解経路を制御する重要な、bonoの脱ユビキチン化酵素であると特定しました。

c-Myc protein stability and activity are tightly regulated by the ubiquitin-proteasome system. Aberrant stabilization of c-Myc contributes to many human cancers. c-Myc is ubiquitinated by SCF(Fbw7) (a SKP1-cullin-1-F-box complex that contains the F-box and WD repeat domain-containing 7, Fbw7, as the F-box protein) and several other ubiquitin ligases, whereas it is deubiquitinated and stabilized by ubiquitin-specific protease (USP) 28. The bulk of c-Myc degradation appears to occur in the nucleolus. However, whether c-Myc is regulated by deubiquitination in the nucleolus is not known. Here, we report that the nucleolar deubiquitinating enzyme USP36 is a novel c-Myc deubiquitinase. USP36 interacts with and deubiquitinates c-Myc in cells and in vitro, leading to the stabilization of c-Myc. This USP36 regulation of c-Myc occurs in the nucleolus. Interestingly, USP36 interacts with the nucleolar Fbw7γ but not the nucleoplasmic Fbw7α. However, it abolished c-Myc degradation mediated both by Fbw7γ and by Fbw7α. Consistently, knockdown of USP36 reduces the levels of c-Myc and suppresses cell proliferation. We further show that USP36 itself is a c-Myc target gene, suggesting that USP36 and c-Myc form a positive feedback regulatory loop. High expression levels of USP36 are found in a subset of human breast and lung cancers. Altogether, these results identified USP36 as a crucial and bono fide deubiquitinating enzyme controlling c-Myc's nucleolar degradation pathway.