統合失調症におけるMGLUR5およびその内因性調節因子ノルビン、タマリン、プリソ1の変化：MGLUR5調節不全のモデルに向けて

代謝性グルタミン酸受容体5（MGLUR5）またはノルビンなどの内因性調節因子をコードする遺伝子のノックアウトは、統合失調症におけるMGLUR5の調節不全を示唆する統合失調症様表現型を導きます。ヒトの遺伝的および薬理学的動物研究はこの仮説を支持していますが、死後統合失調症脳の分子レベルでMGLUR5機能不全を調査した研究はありません。統合失調症および対照被験者の大規模なコホート（n = 37/群）の大規模コホートを使用して、背外側前頭前野（DLPFC）のMGLUR5 mRNAおよびタンパク質レベルを評価し、さらに発見されたMGLUR5内因性調節因子の最近発見されたタンパク質レベル、ノルビン（ノイロコンドリン）、タマリン（GRASP-1）、およびPreso1（FRMPD4）、MGLUR5の局在、内在化、シグナル伝達を調節します。MGLUR5 mRNAの発現は変化していませんでしたが、統合失調症の被験者ではMGLUR5タンパク質レベルがコントロールと比較して有意に高かった（合計： +22％;二量体： +54％; P <0.001）。逆に、MGLUR5調節タンパク質は、コントロールと比較して統合失調症被験者の低レベルで発現しました（Norbin -37％、P <0.001; Tamalin -30％、P = 0.084; Preso1 -29％、P = 0.001）。MGLUR5タンパク質は、対照被験者のMGLUR5 mRNAおよびMGLUR5内因性調節因子と有意に関連していましたが、これらの関連は統合失調症被験者で失われました。最後に、統合失調症の被験者には、タンパク質測定と生涯抗精神病歴の歴史との間に関連がありませんでした。抗精神病薬の影響を確認するために、すべてのタンパク質は、ハロペリドールまたはオランザピンにさらされたラットの前頭前野で測定されました。MGLUR5、Norbin、タマリン、またはPreso1に対する抗精神病薬治療の効果はありませんでした。私たちの研究の結果は、MGLUR5の調節が統合失調症で変化しているという説得力のある証拠を提供し、障害に関連するグルタミン酸作動性シグナル伝達の変化に寄与する可能性が高い。

Knockout of genes encoding metabotropic glutamate receptor 5 (mGluR5) or its endogenous regulators, such as Norbin, induce a schizophrenia-like phenotype in rodents, suggesting dysregulation of mGluR5 in schizophrenia. Human genetic and pharmacological animal studies support this hypothesis, but no studies have explored mGluR5 dysfunction at the molecular level in the postmortem schizophrenia brain. We assessed mGluR5 mRNA and protein levels in the dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) using a large cohort of schizophrenia and control subjects (n = 37/group), and additionally measured protein levels of recently discovered mGluR5 endogenous regulators, Norbin (neurochondrin), Tamalin (GRASP-1), and Preso1 (FRMPD4), which regulate mGluR5 localization, internalization and signaling. While mGluR5 mRNA expression was unchanged, mGluR5 protein levels were significantly higher in schizophrenia subjects compared to controls (total: +22%; dimer: +54%; p < 0.001). Conversely, mGluR5 regulatory proteins were expressed at lower levels in schizophrenia subjects compared to controls (Norbin -37%, p < 0.001; Tamalin -30%, p = 0.084; Preso1 -29%, p = 0.001). mGluR5 protein was significantly associated with mGluR5 mRNA and mGluR5 endogenous regulators in control subjects, but these associations were lost in schizophrenia subjects. Lastly, there were no associations between protein measures and lifetime antipsychotic history in schizophrenia subjects. To confirm no antipsychotic influence, all proteins were measured in the prefrontal cortex of rats exposed to haloperidol or olanzapine; there were no effects of antipsychotic drug treatment on mGluR5, Norbin, Tamalin or Preso1. The results from our study provide compelling evidence that mGluR5 regulation is altered in schizophrenia, likely contributing to the altered glutamatergic signaling that is associated with the disorder.