ターゲットボリコナゾール濃度を子供と青年でより正確に達成する

ボリコナゾール治療薬のモニタリングの文書化された利点にもかかわらず、非線形の薬物動態は、従来の方法で予測不可能な定常状態のトラフサンプリングと適切な用量調整のタイミングを作ります。私たちは、以前に豊富にサンプリングされた141人の子供と大人からのデータを含むノンパラメトリック人口モデルを開発しました。次に、マルチモデルのベイジアン適応コントロールアルゴリズムでそれを使用して、ボリコナゾールを投与され、薬物動態研究に登録している8ヶ月から17歳の33人の小児患者の別のコホートの測定された濃度と用量を予測しました。すべての利用可能なサンプルを使用して個々のベイズ後部パラメーター値を推定すると、患者の測定された標的トラフ濃度に対する予測バイアスの中央値は1.1％（四分位範囲、-17.1〜10％）でした。ターゲット濃度をもたらした実際の用量と比較して、予測用量のバイアスの割合は-0.7％（四分位範囲、-7〜20％）でした。ベイジアン後部パラメーター値を生成するためにトラフ濃度のみを使用して、ターゲットバイアスは6.4％（四分位範囲、-1.4〜14.7％; P = 0.16対完全パラメーター値）、および用量バイアスは-6.7％（四分位範囲、四分位範囲、-18.7〜2.4％;用量の4時間後に収集されたサンプルの使用は、トラフ濃度に加えて、3.8％（四分位範囲、-13.1〜18％、P = 0.32）のターゲットバイアスが重要ではないことを改善しました。-3.5％のバイアス（四分位範囲、-18〜14％; P = 0.33）。ノンパラメトリック集団モデルとトラフ濃度により、当社のコントロールアルゴリズムは、定常状態とは無関係に子供のボリコナゾール療法を正確に管理でき、ノンパラメトリックの薬物動態モデルを備えた薬物に一般化できます。（この研究は、登録番号NCT01976078に基づいてClinicalTrials.govに登録されています。）。

Despite the documented benefit of voriconazole therapeutic drug monitoring, nonlinear pharmacokinetics make the timing of steady-state trough sampling and appropriate dose adjustments unpredictable by conventional methods. We developed a nonparametric population model with data from 141 previously richly sampled children and adults. We then used it in our multiple-model Bayesian adaptive control algorithm to predict measured concentrations and doses in a separate cohort of 33 pediatric patients aged 8 months to 17 years who were receiving voriconazole and enrolled in a pharmacokinetic study. Using all available samples to estimate the individual Bayesian posterior parameter values, the median percent prediction bias relative to a measured target trough concentration in the patients was 1.1% (interquartile range, -17.1 to 10%). Compared to the actual dose that resulted in the target concentration, the percent bias of the predicted dose was -0.7% (interquartile range, -7 to 20%). Using only trough concentrations to generate the Bayesian posterior parameter values, the target bias was 6.4% (interquartile range, -1.4 to 14.7%; P = 0.16 versus the full posterior parameter value) and the dose bias was -6.7% (interquartile range, -18.7 to 2.4%; P = 0.15). Use of a sample collected at an optimal time of 4 h after a dose, in addition to the trough concentration, resulted in a nonsignificantly improved target bias of 3.8% (interquartile range, -13.1 to 18%; P = 0.32) and a dose bias of -3.5% (interquartile range, -18 to 14%; P = 0.33). With the nonparametric population model and trough concentrations, our control algorithm can accurately manage voriconazole therapy in children independently of steady-state conditions, and it is generalizable to any drug with a nonparametric pharmacokinetic model. (This study has been registered at ClinicalTrials.gov under registration no. NCT01976078.).