代替の前mRNAスプライシングのメカニズムと調節

前駆体メッセンジャーRNA（pre-mRNA）スプライシングは、遺伝子発現の転写後調節における重要なステップであり、限られた遺伝子数を持つ真核生物の機能的プロテオームの有意な拡大を提供します。分裂真核生物遺伝子には、介在するシーケンスまたはイントロンがタンパク質コーディングエクソンを破壊するイントロンが含まれており、イントロン除去は、5つの小さな核リボ核タンパク質粒子、U1、U2、U4/U6/U6/U6/U6/U6/U6/U6/U6/U6/U6/U6/U6/U6/U6/U6で構成されるスプリセソームと呼ばれる大型で非常に動的なリボ核タンパク質複合体の繰り返しアセンブリによって発生します。、およびu5。過去10年間の生化学的研究により、スプライセソームサイクルに沿った異なる段階でのスプライシング複合体の組成、機能、および構造分析が隔離されました。平均的なヒト遺伝子には8つのエクソンと7つのイントロンが含まれており、平均3つ以上の3つ以上の交代的なmRNAアイソフォームが生成されます。最近のハイスループットシーケンス研究は、ヒト遺伝子の100％が少なくとも2つの代替mRNAアイソフォームを産生することを示しています。代替スプライシングのメカニズムには、スプライシング因子とサイレンサーまたはエンハンサーと呼ばれる調節部位とのスプライシング因子の相互作用、RNA-RNA塩基対相互作用、またはスプライシングパターンを変更または決定できるクロマチンベースの効果が含まれます。疾患の原因となる突然変異は、イントロンの境界近くのスプライス部位、またはエクソンまたはイントロンのRNA調節サイレンサーまたはエンハンサー要素や、スプライシング因子をコードする遺伝子でしばしば発生する可能性があります。一緒に、これらの研究は、スプライセソームのアセンブリ、ダイナミクス、触媒がどのように発生するかについての機械的洞察を提供します。代替スプライシングがどのように調節され、進化するか。また、疾患状態につながるCISおよびトランス作動性変異によって、どのようにスプライシングが破壊されるか。これらの発見は、スプリセソームを小分子、アンチセンス、およびゲノム編集治療介入の魅力的な新しい標的とします。

Precursor messenger RNA (pre-mRNA) splicing is a critical step in the posttranscriptional regulation of gene expression, providing significant expansion of the functional proteome of eukaryotic organisms with limited gene numbers. Split eukaryotic genes contain intervening sequences or introns disrupting protein-coding exons, and intron removal occurs by repeated assembly of a large and highly dynamic ribonucleoprotein complex termed the spliceosome, which is composed of five small nuclear ribonucleoprotein particles, U1, U2, U4/U6, and U5. Biochemical studies over the past 10 years have allowed the isolation as well as compositional, functional, and structural analysis of splicing complexes at distinct stages along the spliceosome cycle. The average human gene contains eight exons and seven introns, producing an average of three or more alternatively spliced mRNA isoforms. Recent high-throughput sequencing studies indicate that 100% of human genes produce at least two alternative mRNA isoforms. Mechanisms of alternative splicing include RNA-protein interactions of splicing factors with regulatory sites termed silencers or enhancers, RNA-RNA base-pairing interactions, or chromatin-based effects that can change or determine splicing patterns. Disease-causing mutations can often occur in splice sites near intron borders or in exonic or intronic RNA regulatory silencer or enhancer elements, as well as in genes that encode splicing factors. Together, these studies provide mechanistic insights into how spliceosome assembly, dynamics, and catalysis occur; how alternative splicing is regulated and evolves; and how splicing can be disrupted by cis- and trans-acting mutations leading to disease states. These findings make the spliceosome an attractive new target for small-molecule, antisense, and genome-editing therapeutic interventions.