CB1受容体アロステリックモジュレーターとして置換された1H-インドール-2-カルボキサミドの構造活性関係

Compants org27569（1）、org29647（2）、およびorg27759（3）に構造的に関連する一連の置換1H-インドール-2-カルボキサミドは、カルシウム動員アッセイにおけるCB1アロステリック変調活性について合成および評価されました。構造活性の関係研究は、CB1受容体でのこのシリーズの変調効力が、フェニル環の4位、C5位置でのクロロまたはフルオロ基の4位、および短いアルキル基でのジエチルアミノ基の存在によって強化されることを示しました。インドールリングのC3位置。最も強力な化合物（45）のIC₅₀値は79 nmで、それぞれ〜2.5および10倍の親化合物3および1よりも強力でした。これらの化合物は、CB1受容体の陰性アロステリックモジュレーターであるように見え、アゴニストCP55,940のEMAXを用量依存的に減少させました。これらのアナログは、CB1アロステリックモジュレーターのさらなる最適化と使用の基礎を提供する可能性があります。

A series of substituted 1H-indole-2-carboxamides structurally related to compounds Org27569 (1), Org29647 (2) and Org27759 (3) were synthesized and evaluated for CB1 allosteric modulating activity in calcium mobilization assays. Structure-activity relationship studies showed that the modulation potency of this series at the CB1 receptor was enhanced by the presence of a diethylamino group at the 4-position of the phenyl ring, a chloro or fluoro group at the C5 position and short alkyl groups at the C3 position on the indole ring. The most potent compound (45) had an IC₅₀ value of 79 nM which is ∼2.5 and 10 fold more potent than the parent compounds 3 and 1, respectively. These compounds appeared to be negative allosteric modulators at the CB1 receptor and dose-dependently reduced the Emax of agonist CP55,940. These analogs may provide the basis for further optimization and use of CB1 allosteric modulators.