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背景：ゲノム全体の関連研究により、心血管障害および代謝障害に寄与する多数のバリアントとゲノム遺伝子座を発見することができました。ただし、特定されたバリアントの大部分は、他の機能的バリアントの単なる代理であると考えられているため、因果メカニズムは引き続き解明されていません。我々は、心臓の代謝遺伝子の調節に関与する機能的変異体の部分は、microRNA（miRNA）結合部位にあると仮定した。 方法と結果：血糖指数、脂質特性、人体測定測定、血圧、冠動脈疾患、および2型糖尿病で利用可能な最大のゲノムワイド関連研究を使用して、心臓の代謝性フェノ型に関連する11,067のバリアントを特定しました。これらのうち、230のバリアントは、155の心血管代謝遺伝子の3'に翻訳されていない領域のmiRNA結合部位内にあります。230のバリアントのうち37が、ゲノム遺伝子座で機能的であるという事前に定義された基準を満たすことがわかった。その後、ゲノム全体の関連研究結果、発現定量的形質遺伝子座（EQTL）分析、および関連する組織における宿主遺伝子と調節miRNAの共発現に基づく実験的検証のために、10のバリアントが選択されました。ルシフェラーゼレポーターアッセイは、miRNAによってバリアントを宿す遺伝子の対立遺伝子特異的調節を明らかにしました。これらの同時分解実験により、RS174545（FADS1：miR-181A-2）、RS1059611（LPL：miR-136）、rs13702（LPL：miR-410）、rs1046875（fn3krp：miR-34a）、rs7996（mim96）がRS3217992（CDKN2B：miR-138-2-3p）、およびRS11735092（HSD17B13：miR-375）は、遺伝子のmiRNA依存性調節を減少または無効にします。逆に、2つのバリアント、RS6857（PVRL2：miR-320E）およびRS907091（IKZF3：miR-326）が、宿主遺伝子のmiRNAの活性を高めることが示されました。 結論：miRNA結合部位の多型が心血管代謝遺伝子のmiRNAを介した調節の両方に積極的かつ悪影響を与える可能性があるモデルの証拠を提供します。
背景：ゲノム全体の関連研究により、心血管障害および代謝障害に寄与する多数のバリアントとゲノム遺伝子座を発見することができました。ただし、特定されたバリアントの大部分は、他の機能的バリアントの単なる代理であると考えられているため、因果メカニズムは引き続き解明されていません。我々は、心臓の代謝遺伝子の調節に関与する機能的変異体の部分は、microRNA（miRNA）結合部位にあると仮定した。 方法と結果：血糖指数、脂質特性、人体測定測定、血圧、冠動脈疾患、および2型糖尿病で利用可能な最大のゲノムワイド関連研究を使用して、心臓の代謝性フェノ型に関連する11,067のバリアントを特定しました。これらのうち、230のバリアントは、155の心血管代謝遺伝子の3'に翻訳されていない領域のmiRNA結合部位内にあります。230のバリアントのうち37が、ゲノム遺伝子座で機能的であるという事前に定義された基準を満たすことがわかった。その後、ゲノム全体の関連研究結果、発現定量的形質遺伝子座（EQTL）分析、および関連する組織における宿主遺伝子と調節miRNAの共発現に基づく実験的検証のために、10のバリアントが選択されました。ルシフェラーゼレポーターアッセイは、miRNAによってバリアントを宿す遺伝子の対立遺伝子特異的調節を明らかにしました。これらの同時分解実験により、RS174545（FADS1：miR-181A-2）、RS1059611（LPL：miR-136）、rs13702（LPL：miR-410）、rs1046875（fn3krp：miR-34a）、rs7996（mim96）がRS3217992（CDKN2B：miR-138-2-3p）、およびRS11735092（HSD17B13：miR-375）は、遺伝子のmiRNA依存性調節を減少または無効にします。逆に、2つのバリアント、RS6857（PVRL2：miR-320E）およびRS907091（IKZF3：miR-326）が、宿主遺伝子のmiRNAの活性を高めることが示されました。 結論：miRNA結合部位の多型が心血管代謝遺伝子のmiRNAを介した調節の両方に積極的かつ悪影響を与える可能性があるモデルの証拠を提供します。
BACKGROUND: Genome-wide association studies enabled us to discover a large number of variants and genomic loci contributing to cardiovascular and metabolic disorders. However, because the vast majority of the identified variants are thought to merely be proxies for other functional variants, the causal mechanisms remain to be elucidated. We hypothesized that the part of the functional variants involved in deregulating cardiometabolic genes is located in microRNA (miRNA)-binding sites. METHODS AND RESULTS: Using the largest genome-wide association studies available on glycemic indices, lipid traits, anthropometric measures, blood pressure, coronary artery diseases, and type 2 diabetes mellitus, we identified 11,067 variants that are associated with cardiometabolic phenotypes. Of these, 230 variants are located within miRNA-binding sites in the 3'-untranslated region of 155 cardiometabolic genes. Thirty-seven of 230 variants were found to fulfill our predefined criteria for being functional in their genomic loci. Ten variants were subsequently selected for experimental validation based on genome-wide association studies results, expression quantitative trait loci (eQTL) analyses, and coexpression of their host genes and regulatory miRNAs in relevant tissues. Luciferase reporter assays revealed an allele-specific regulation of genes hosting the variants by miRNAs. These cotransfection experiments showed that rs174545 (FADS1:miR-181a-2), rs1059611 (LPL:miR-136), rs13702 (LPL:miR-410), rs1046875 (FN3KRP:miR-34a), rs7956 (MKRN2:miR-154), rs3217992 (CDKN2B:miR-138-2-3p), and rs11735092 (HSD17B13:miR-375) decrease or abrogate miRNA-dependent regulation of the genes. Conversely, 2 variants, rs6857 (PVRL2:miR-320e) and rs907091 (IKZF3:miR-326), were shown to enhance the activity of miRNAs on their host genes. CONCLUSIONS: We provide evidence for a model in which polymorphisms in miRNA-binding sites can both positively and negatively affect miRNA-mediated regulation of cardiometabolic genes.
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