リガンド結合親和性を推定するMM/PBSAおよびMM/GBSAメソッド

はじめに：ポアソン - ボルツマンまたは一般化された生まれおよび表面積連続体溶媒和（MM/PBSAおよびMM/GBSA）のメソッドと組み合わせた分子力学エネルギーは、小さなリガンドの生物学的マクロモレキュールへの結合の自由エネルギーを推定するための一般的なアプローチです。それらは通常、受容体リガンド複合体の分子動力学シミュレーションに基づいているため、経験的スコアリングと厳密な錬金術摂動方法の精度と計算努力の両方が中間です。それらは、さまざまな成功を収めた多数のシステムに適用されています。 対象領域：著者は、特定のアプリケーションではなく、メソッドを改善しようとするだけでなく、キャリブレーション、テスト、検証に重点を置いて、リガンド結合親和性を計算するためにMM/PBSAおよびMM/GBSAメソッドの使用をレビューします。 専門家の意見：MM/PBSAおよびMM/GBSAは、モジュール性の性質により魅力的なアプローチであり、トレーニングセットで計算を必要としません。それらは、実験的所見を再現し、合理化し、仮想スクリーニングとドッキングの結果を改善するために成功裏に使用されてきました。ただし、たとえば、いくつかの粗野で疑わしい近似が含まれています。たとえば、立体配座エントロピーの欠如と、結合部位の水分子の数と自由エネルギーに関する情報が含まれています。さらに、この方法には多くのバリエーションがあり、そのパフォーマンスはテストされたシステムによって大きく異なります。同様に、ほとんどの試みは、より正確なアプローチでメソッドを改善しようとしています。たとえば、量子メカニカル計算、分極可能な力場、または改善された溶媒和により、結果が悪化しました。

INTRODUCTION: The molecular mechanics energies combined with the Poisson-Boltzmann or generalized Born and surface area continuum solvation (MM/PBSA and MM/GBSA) methods are popular approaches to estimate the free energy of the binding of small ligands to biological macromolecules. They are typically based on molecular dynamics simulations of the receptor-ligand complex and are therefore intermediate in both accuracy and computational effort between empirical scoring and strict alchemical perturbation methods. They have been applied to a large number of systems with varying success. AREAS COVERED: The authors review the use of MM/PBSA and MM/GBSA methods to calculate ligand-binding affinities, with an emphasis on calibration, testing and validation, as well as attempts to improve the methods, rather than on specific applications. EXPERT OPINION: MM/PBSA and MM/GBSA are attractive approaches owing to their modular nature and that they do not require calculations on a training set. They have been used successfully to reproduce and rationalize experimental findings and to improve the results of virtual screening and docking. However, they contain several crude and questionable approximations, for example, the lack of conformational entropy and information about the number and free energy of water molecules in the binding site. Moreover, there are many variants of the method and their performance varies strongly with the tested system. Likewise, most attempts to ameliorate the methods with more accurate approaches, for example, quantum-mechanical calculations, polarizable force fields or improved solvation have deteriorated the results.