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腎移植後の特発性局所分節糸球体硬化症（FSG）の再発は、循環因子によって引き起こされると考えられています。再発性FSGの患者からの血漿で、インターロイキン6ファミリーのメンバーであるカルディオトロフィン様サイトカイン因子1（CLCF1）を検出しました。CLCF1は、in vitroでの糸球体ろ過バリアに対するFSGS血清の影響に寄与すると仮定しました。現在、アルブミン透過性（P（ALB））のin vitroアッセイを使用して、分離ラット糸球体に対するClcf1の効果を研究しました。CLCF1（0.05-100 ng/mL）はP（ALB）を増加させ、5-10 ng/mL（P <0.001）で最大効果を引き起こしました。Palbの増加は、FSGS血清の影響に類似していた。抗CLCF1モノクローナル抗体は、P（ALB）のClCF1誘導性の増加をブロックし、FSGS血清の効果を有意に減衰させました（P <0.001）。CLCF1およびCosecreted分子サイトカイン受容体様因子1（CRLF1）で構成されるヘテロダイマーは、CLCF1またはFSGS血清によって引き起こされるP（ALB）の増加を減衰させました。ウエスタンブロット分析により、CLCF1は、糸球体におけるシグナルトランスデューサーと転写3（STAT3）（Tyr705）の活性化因子のリン酸化を上方制御したことが示されました。この効果は、ヘテロダイマーCLCF1-CRLF1によって減少しました。Janus Kinase 2（Jak2）阻害剤BMS-1119543またはSTAT3阻害剤スタットは、P（ALB）に対するClCF1またはFSGS血清の効果を有意にブロックしました（P <0.001）。これらの新しい発見は、単量体CLCF1がP（ALB）を増加させると、ヘテロダイマーCLCF1-CRLF1が糸球体ろ過バリアを保護する可能性があることを示唆しています。FSGSのアルブミン尿は、CLCF1-CRLF1複合体の定性的または定量的変化に関連しており、JAK2またはSTAT3阻害剤がFSGを治療するための新規治療薬である可能性があると推測します。
腎移植後の特発性局所分節糸球体硬化症（FSG）の再発は、循環因子によって引き起こされると考えられています。再発性FSGの患者からの血漿で、インターロイキン6ファミリーのメンバーであるカルディオトロフィン様サイトカイン因子1（CLCF1）を検出しました。CLCF1は、in vitroでの糸球体ろ過バリアに対するFSGS血清の影響に寄与すると仮定しました。現在、アルブミン透過性（P（ALB））のin vitroアッセイを使用して、分離ラット糸球体に対するClcf1の効果を研究しました。CLCF1（0.05-100 ng/mL）はP（ALB）を増加させ、5-10 ng/mL（P <0.001）で最大効果を引き起こしました。Palbの増加は、FSGS血清の影響に類似していた。抗CLCF1モノクローナル抗体は、P（ALB）のClCF1誘導性の増加をブロックし、FSGS血清の効果を有意に減衰させました（P <0.001）。CLCF1およびCosecreted分子サイトカイン受容体様因子1（CRLF1）で構成されるヘテロダイマーは、CLCF1またはFSGS血清によって引き起こされるP（ALB）の増加を減衰させました。ウエスタンブロット分析により、CLCF1は、糸球体におけるシグナルトランスデューサーと転写3（STAT3）（Tyr705）の活性化因子のリン酸化を上方制御したことが示されました。この効果は、ヘテロダイマーCLCF1-CRLF1によって減少しました。Janus Kinase 2（Jak2）阻害剤BMS-1119543またはSTAT3阻害剤スタットは、P（ALB）に対するClCF1またはFSGS血清の効果を有意にブロックしました（P <0.001）。これらの新しい発見は、単量体CLCF1がP（ALB）を増加させると、ヘテロダイマーCLCF1-CRLF1が糸球体ろ過バリアを保護する可能性があることを示唆しています。FSGSのアルブミン尿は、CLCF1-CRLF1複合体の定性的または定量的変化に関連しており、JAK2またはSTAT3阻害剤がFSGを治療するための新規治療薬である可能性があると推測します。
Recurrence of idiopathic focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) after renal transplantation is believed to be caused by a circulating factor(s). We detected cardiotrophin-like cytokine factor 1 (CLCF1), a member of the interleukin 6 family, in the plasma from patients with recurrent FSGS. We hypothesized that CLCF1 contributes to the effect of FSGS serum on the glomerular filtration barrier in vitro. Presently, we studied the effect of CLCF1 on isolated rat glomeruli using an in vitro assay of albumin permeability (P(alb)). CLCF1 (0.05-100 ng/mL) increased P(alb) and caused maximal effect at 5-10 ng/mL (P < 0.001). The increase in Palb was analogous to the effect of FSGS serum. Anti-CLCF1 monoclonal antibody blocked the CLCF1-induced increase in P(alb) and significantly attenuated the effect of FSGS serum (P < 0.001). The heterodimer composed of CLCF1 and cosecreted molecule cytokine receptor-like factor 1 (CRLF1) attenuated the increase in P(alb) caused by CLCF1 or FSGS serum. Western blot analysis showed that CLCF1 upregulated phosphorylation of signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) (Tyr705) in glomeruli. This effect was diminished by the heterodimer CLCF1-CRLF1. Janus kinase 2 (JAK2) inhibitor BMS-1119543 or STAT3 inhibitor Stattic significantly blocked the effect of CLCF1 or FSGS serum on P(alb) (P < 0.001). These novel findings suggest that when monomeric CLCF1 increases P(alb), the heterodimer CLCF1-CRLF1 may protect the glomerular filtration barrier. We speculate that albuminuria in FSGS is related to qualitative or quantitative changes in the CLCF1-CRLF1 complex, and that JAK2 or STAT3 inhibitors may be novel therapeutic agents to treat FSGS.
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