神経原性勃起不全の新しい治療アプローチ：神経栄養チロシンキナーゼ受容体1型モノクローナル抗体の効果

背景：勃起不全（ED）は、高齢者の主要な健康問題であり、神経原性EDの治療は特に困難です。末梢起源の神経原性EDの治療には、新しい治療アプローチが必要です。 目的：脳神経損傷（CNI）のラットモデルにおける勃起機能と性行動に対する神経栄養チロシンキナーゼ受容体1型モノクローナル抗体（TRKA-MAB）の治療効果を調査する。 設計、設定、および参加者：1つの実験では、84個の雄ラットが7つのグループにランダムに割り当てられました。グループは、CNIまたは偽手術、その後のリン酸緩衝生理食塩水（PBS）の主要な骨盤神経節（IMPG）への注射、免疫グロブリンG（IgG）コントロール、またはTRKA-MAB、およびその後、いずれかのいずれかのいずれかの皮下（IC）注射のいずれかを受けました。手術直後にPBSまたは変化するTRKA-MAB濃度、その後1週間後。勃起機能を評価し、手術後6週間で組織学的/分子分析を実施しました。2番目の実験では、36個の雄ラットを3つのグループにランダムに分割しました。グループは、CNIまたは偽手術を受け、その後、手術直後にPBS、IgG、またはTRKA-MABのIC注射を受け、その後5週間。手術後6週間で、性的行動検査におけるラットのパフォーマンスがビデオ録画されました。 介入：CNIまたは偽手術。PBS、IgG、またはTRKA-MABのIMPG;PBSまたはTRKA-MABのIC注入。 転帰測定と統計分析：海綿状神経静電刺激に対する脳内圧力応答を測定し、中ペニル断面を組織学的に調べました。海綿状組織タンパク質のウエスタンブロッティング（WB）が実施されました。ラットは、性的行動検査中に追跡、取り付け、内膜、および射精行動について評価されました。データは、一元配置分散分析に続いてTukey-Kramer Tテストを使用して分析されました。 結果と制限：TRKA-MABグループでは、さまざまな程度の勃起機能の回復が観察されました。TRKA-MAB治療は、海綿体のチロシンヒドロキシラーゼ陽性神経線維を有意に抑制し、背側神経の神経一酸化窒素合成酵素陽性繊維を強化しました。Corpus洞窟の平滑筋とコラーゲンの比率は、PBSビヒクルおよびIgG対照群と比較して、TRKA-MAB治療群で大幅に改善されました。WBはこれらの生物学的変化を確認しました。TRKA-MABグループでは、病変および射精の平均数が有意ではない増加がありました。研究の制限には、サンプルサイズの小さなサイズ、性的行動の変動性、関与する神経筋メカニズムに関するデータの欠如、および再生における神経筋またはサイトカインの役割の情報の欠如が含まれます。 結論：TRKA-MABは、交感神経の再生を成功裏に阻害し、副交感神経神経再生につながり、CNIのラットモデルにおけるEDおよび性行動障害に治療効果をもたらします。 患者の概要：このレポートは、神経栄養チロシンキナーゼ受容体1型モノクローナル抗体（TRKA-MAB）が交感神経神経再生を阻害し、副交感神経神経再生を引き起こし、ラットモデルの勃起不全および性的行動障害に対する治療効果をもたらすという強力な証拠を提供します。海綿状神経損傷。結果は、神経原性勃起不全のヒト患者が、私たちのげっ歯類の研究で見られる反応に似ている方法でTRKA-MABに反応する可能性を高めています。

BACKGROUND: Erectile dysfunction (ED) is a major health issue in aged populations, and neurogenic ED is particularly difficult to treat. Novel therapeutic approaches are needed for treatment of neurogenic ED of peripheral origin. OBJECTIVE: To investigate the therapeutic effects of a neurotrophic tyrosine kinase receptor type 1 monoclonal antibody (TrkA-mAb) on erectile function and sexual behavior in a rat model of cavernous nerve injury (CNI). DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS: In one experiment, 84 male rats were randomly assigned to seven groups. The groups underwent either CNI or sham surgery, subsequent injection into the major pelvic ganglion (IMPG) of phosphate-buffered saline (PBS), an immunoglobulin G (IgG) control, or TrkA-mAb, and then intracavernosal (IC) injection of either PBS or varying TrkA-mAb concentrations immediately after surgery and then 1 wk later. Erectile function was assessed and histologic/molecular analyses were performed at 6 wk after surgery. In a second experiment, 36 male rats were randomly divided into three groups. The groups underwent CNI or sham surgery and then IC injection of PBS, IgG, or TrkA-mAb immediately after surgery and for 5 wk thereafter. At 6 wk after surgery, the performance of the rats in sexual behavior tests was videotaped. INTERVENTION: CNI or sham surgery; IMPG of PBS, IgG, or TrkA-mAb; IC injection of PBS or TrkA-mAb. OUTCOME MEASUREMENTS AND STATISTICAL ANALYSIS: The intracavernous pressure response to cavernous nerve electrostimulation was measured and midpenile cross-sections were histologically examined. Western blotting (WB) of cavernous tissue protein was performed. Rats were assessed for chasing, mounting, intromission, and ejaculation behaviors during sexual behavior tests. The data were analyzed using one-way analysis of variance followed by the Tukey-Kramer t test. RESULTS AND LIMITATIONS: Recovery of erectile function of varying degrees was observed in the TrkA-mAb groups. TrkA-mAb treatment significantly suppressed tyrosine hydroxylase-positive nerve fibers in the corpus cavernosum and enhanced neuronal nitric oxide synthase-positive fibers in the dorsal nerve. The ratio of smooth muscle to collagen in the corpus cavernosum was significantly improved in TrkA-mAb treatment groups compared to PBS vehicle and IgG control groups. WB confirmed these biological changes. There was a nonsignificant increase in the average number of intromissions and ejaculations in the TrkA-mAb group. The study limitations include small sample size, variability in sexual behavior, lack of data on the neuromuscular mechanism involved, and lack of information of the role of neurotrophins or cytokines in regeneration. CONCLUSIONS: TrkA-mAb successfully inhibits sympathetic nerve regeneration, leads to parasympathetic nerve regeneration, and has therapeutic effects on ED and sexual behavior disorder in a rat model of CNI. PATIENT SUMMARY: This report provides strong evidence that a neurotrophic tyrosine kinase receptor type 1 monoclonal antibody (TrkA-mAb) inhibits sympathetic nerve regeneration, leads to parasympathetic nerve regeneration, and has therapeutic effects on erectile dysfunction and sexual behavior disorder in a rat model of cavernous nerve injury. The results raise the possibility that human patients with neurogenic erectile dysfunction may respond to TrkA-mAb in a manner that parallels the response seen in our rodent study.