胎盤低下の低酸素非依存性アップレギュレーション誘導因子-1α遺伝子発現は、子lamp前症の病因に寄与します

低酸素誘発性因子-1α（HIF-1α）の蓄積は、一般的に低酸素に対する急性および有益な反応ですが、慢性的に上昇したHIF-1αは、妊娠の深刻な高血圧性疾患である子lamp前症を含む複数の疾患状態に関連しています。しかし、子lamp前症における胎盤HIF-1αの持続的な上昇と子lamp前症の病因におけるその役割の根底にある分子基盤はあまり理解されていません。ここでは、HIF-1αmRNAおよびHIF-1αタンパク質が、子lamp前症の病原性因子であるアンジオテンシンII型受容体アゴニズム自己抗体を注入した妊娠マウスの胎盤で上昇したことを報告します。特定のsiRNAによる胎盤HIF-1αmRNAのノックダウンは、高血圧、タンパク尿、腎臓損傷、腎臓損傷、腎障害、および妊娠中溶水溶液溶液溶液溶液溶液中溶液溶液溶液溶液溶液溶性溶液溶液溶液溶性溶液溶液溶液溶液溶液溶液溶液溶液を含む、妊娠マウスにおけるアンジオテンシンI型受容体アゴニズム自己抗体によって誘導される子lamp前症の特徴を有意に減衰させました。キナーゼ-1レベル。次に、HIF-1αmRNAレベルとHIF-1αタンパク質レベルが、炎症性サイトカイン腫瘍壊死因子スーパーファミリーメンバー14（光）の注入により、独立した子lamp前症モデルで誘導されることを発見しました。また、siRNAノックダウン実験により、HIF-1αの上昇が光誘発性子lamp前症の特徴に寄与したことも実証されました。ヒト胎盤による翻訳研究は、アンジオテンシンII型受容体アゴニズムの自己抗体または光が低酸素非依存的にHIF-1αを誘導できることを示しました。さらに、HIF-1αの増加は、ヒトの胆汁脱植林における可溶性FMS様チロシンキナーゼ-1のFLT-1遺伝子発現の光誘発性上昇と、FLT-1遺伝子発現の光誘発性上昇の原因であることがわかった。全体として、胎盤におけるHIF-1α遺伝子発現の低酸素非依存性刺激は、疾患の進行を促進する一般的な病原性メカニズムであることを実証しました。私たちの発見は、子lamp前症への新しい洞察を明らかにし、病気の新しい治療の可能性を強調しています。

Accumulation of hypoxia inducible factor-1α (HIF-1α) is commonly an acute and beneficial response to hypoxia, whereas chronically elevated HIF-1α is associated with multiple disease conditions, including preeclampsia, a serious hypertensive disease of pregnancy. However, the molecular basis underlying the persistent elevation of placental HIF-1α in preeclampsia and its role in the pathogenesis of preeclampsia are poorly understood. Here we report that Hif-1α mRNA and HIF-1α protein were elevated in the placentas of pregnant mice infused with angiotensin II type I receptor agonistic autoantibody, a pathogenic factor in preeclampsia. Knockdown of placental Hif-1α mRNA by specific siRNA significantly attenuated hallmark features of preeclampsia induced by angiotensin II type I receptor agonistic autoantibody in pregnant mice, including hypertension, proteinuria, kidney damage, impaired placental vasculature, and elevated maternal circulating soluble fms-like tyrosine kinase-1 levels. Next, we discovered that Hif-1α mRNA levels and HIF-1α protein levels were induced in an independent preeclampsia model with infusion of the inflammatory cytokine tumor necrosis factor superfamily member 14 (LIGHT). SiRNA knockdown experiments also demonstrated that elevated HIF-1α contributed to LIGHT-induced preeclampsia features. Translational studies with human placentas showed that angiotensin II type I receptor agonistic autoantibody or LIGHT is capable of inducing HIF-1α in a hypoxia-independent manner. Moreover, increased HIF-1α was found to be responsible for angiotensin II type I receptor agonistic autoantibody or LIGHT-induced elevation of Flt-1 gene expression and production of soluble fms-like tyrosine kinase-1 in human villous explants. Overall, we demonstrated that hypoxia-independent stimulation of HIF-1α gene expression in the placenta is a common pathogenic mechanism promoting disease progression. Our findings reveal new insight to preeclampsia and highlight novel therapeutic possibilities for the disease.