介在ニューロン皮質可塑性の臨界期におけるエピゲノーム：統合失調症への影響

妄想や幻覚によって定義される主要な精神障害である統合失調症は、多くの場合、成人期の発症を伴う症状の中でもあり、皮質阻害性ガバ作回回路の他の高速スパイク介在ニューロンおよびその他の成分における分子および細胞の変化に潜在的に関連しています。薬物乱用や社会的ストレッサーなど、思春期に動作する疾患関連の危険因子の役割を含む根本的なメカニズムは、不完全に理解されたままです。ここでは、動物モデルからの新たな発見を要約し、少年期間中に前頭前野および視覚皮質の長期的なプラスチックの変化を誘導するパルブミン作動性介在ニューロン（PVI）の能力を強調し、それによって成人の知覚、認知、行動を変えます。注目すべきことに、GABA作動性遺伝子のサブセットのダウンレギュレートされた発現を含む統合失調症の被験者からのPVIの分子変化も、障害の幼虫ストレスモデルで発見されています。統合失調症後脳で観察された転写変化のいくつかは、調節不全のDNAメチル化、ヒストン修飾パターン、および慢視体ループ形成の部位でのプロモーターとエンハンサーの相互作用の破壊を含むGABA作動性遺伝子プロモーターのエピジェネティックアーキテクチャの変化に関連している可能性があります。したがって、遠くない将来において、動物モデルと人間の脳におけるPVI-およびその他の細胞型特異的エピゲノムマッピングが、統合失調症および関連する精神病の病態学に関する新しい洞察を提供すると予測しています。

Schizophrenia, a major psychiatric disorder defined by delusions and hallucinations, among other symptoms, often with onset in early adulthood, is potentially associated with molecular and cellular alterations in parvalbumin-expressing fast spiking interneurons and other constituents of the cortical inhibitory GABAergic circuitry. The underlying mechanisms, including the role of disease-associated risk factors operating in adolescence such as drug abuse and social stressors, remain incompletely understood. Here, we summarize emerging findings from animal models, highlighting the ability of parvalbuminergic interneurons (PVI) to induce, during the juvenile period, long-term plastic changes in prefrontal and visual cortex, thereby altering perception, cognition and behavior in the adult. Of note, molecular alterations in PVI from subjects with schizophrenia, including downregulated expression of a subset of GABAergic genes, have also been found in juvenile stress models of the disorder. Some of the transcriptional alterations observed in schizophrenia postmortem brain could be linked to changes in the epigenetic architecture of GABAergic gene promoters, including dysregulated DNA methylation, histone modification patterns and disruption of promoter-enhancer interactions at site of chromosomal loop formations. Therefore, we predict that, in the not-to-distant future, PVI- and other cell-type specific epigenomic mappings in the animal model and human brain will provide novel insights into the pathophysiology of schizophrenia and related psychotic diseases, including the role of cortical GABAergic circuitry in shaping long-term plasticity and cognitive function of the cerebral cortex.