筋肉萎縮中のFOXO転写ネットワークによるオートファジーとユビキチンプロテアソームシステムの調節

低栄養素、全身性炎症、癌、または感染などのストレスは、肝臓の糖新生と組織タンパク質合成を維持するために、筋肉タンパク質分解とアミノ酸放出の強化を特徴とする異化状態を引き起こします。これらの条件は、フォークヘッドボックス（FOX）O転写因子のファミリーを活性化します。ここでは、FOXOメンバーの筋肉特異的削除は、オートファジーリソソームおよびユビキチン - プロテアソームシステムの誘導におけるFOXOSの役割の結果として、筋肉の喪失から保護することを報告します。特に、低栄養シグナル伝達の設定では、FOXOがAKT活性に必要であるが、MTORシグナル伝達には必要ではないことを示しています。FOXOSは、展開されたタンパク質応答、ROS解毒、DNA修復、翻訳など、いくつかのストレス反応経路を制御します。最後に、MUSA1を含むFoxo依存性ユビキチンリガーゼと、Smart（筋肉萎縮の特異的で転写によって調節される）と呼ばれる以前に特性化されていないリガーゼを特定します。私たちの発見は、異化条件中のさまざまなストレス反応遺伝子を調整する際に、FOXOSの中心的な機能を強調しています。

Stresses like low nutrients, systemic inflammation, cancer or infections provoke a catabolic state characterized by enhanced muscle proteolysis and amino acid release to sustain liver gluconeogenesis and tissue protein synthesis. These conditions activate the family of Forkhead Box (Fox) O transcription factors. Here we report that muscle-specific deletion of FoxO members protects from muscle loss as a result of the role of FoxOs in the induction of autophagy-lysosome and ubiquitin-proteasome systems. Notably, in the setting of low nutrient signalling, we demonstrate that FoxOs are required for Akt activity but not for mTOR signalling. FoxOs control several stress-response pathways such as the unfolded protein response, ROS detoxification, DNA repair and translation. Finally, we identify FoxO-dependent ubiquitin ligases including MUSA1 and a previously uncharacterised ligase termed SMART (Specific of Muscle Atrophy and Regulated by Transcription). Our findings underscore the central function of FoxOs in coordinating a variety of stress-response genes during catabolic conditions.