リンパ球抗原6複合体に向けられた抗体薬物コンジュゲート、遺伝子座E（LY6E）は、広範囲の固形腫瘍悪性腫瘍で堅牢な腫瘍殺害を提供します

目的：化学療法は、狭い治療指数によって制限され、その結果、腫瘍が薬物への最適でない曝露をもたらし、腫瘍抵抗性を獲得しました。これを克服するための1つのアプローチは、非常に強力な細胞毒性剤の標的固有の送達を介してより大きな効力を促進する抗体薬物共役（ADC）を介したものです。 実験設計：この研究では、バイオインフォマティクスアプローチを使用して、有望なADC標的としてIFN誘導性グリコシルホスファチジルイノシトール（GPI）リンク細胞膜タンパク質であるリンパ球抗原6複合軌跡（LY6E）を特定しました。モノクローナル抗Ly6e抗体を開発し、750を超える癌標本と正常組織でその場Ly6e発現を特徴づけました。患者由来の異種移植モデルを使用して、in vitroおよびin vivoの両方で、標的依存の抗依存性抗Ly6E ADC殺害を調査しました。 結果：シリコのアプローチを使用して、LY6Eが幅広い異なるヒト固形腫瘍で有意に過剰発現し、増幅されていることがわかりました。IHC分析により、乳房、肺、胃、卵巣、膵臓、腎臓、頭頸部癌など、多くの腫瘍タイプにおけるLY6Eタンパク質の高い発現が明らかになりました。LY6Eのエンドサイトーシス経路の特性評価により、LY6E特異的抗体が細胞に内在化されていることが明らかになりました。これと一致して、LY6E特異的ADCはin vitro細胞の増殖を阻害し、臨床的に関連するLY6E発現異種移植モデルでin vivoで耐久性のある腫瘍退縮を生成しました。 結論：我々の結果は、LY6Eを、現在の満たされていない医学的ニーズを備えたさまざまな固形腫瘍タイプの非常に有望な分子ADCターゲットとして特定しています。

PURPOSE: Chemotherapies are limited by a narrow therapeutic index resulting in suboptimal exposure of the tumor to the drug and acquired tumor resistance. One approach to overcome this is through antibody-drug conjugates (ADC) that facilitate greater potency via target-specific delivery of highly potent cytotoxic agents. EXPERIMENTAL DESIGN: In this study, we used a bioinformatics approach to identify the lymphocyte antigen 6 complex locus E (LY6E), an IFN-inducible glycosylphosphatidylinositol (GPI)-linked cell membrane protein as a promising ADC target. We developed a monoclonal anti-LY6E antibody and characterized in situ LY6E expression in over 750 cancer specimens and normal tissues. Target-dependent anti-LY6E ADC killing was investigated both in vitro and in vivo using patient-derived xenograft models. RESULTS: Using in silico approaches, we found that LY6E was significantly overexpressed and amplified in a wide array of different human solid tumors. IHC analysis revealed high LY6E protein expression in a number of tumor types, such as breast, lung, gastric, ovarian, pancreatic, kidney and head/neck carcinomas. Characterization of the endocytic pathways for LY6E revealed that the LY6E-specific antibody is internalized into cells leading to lysosomal accumulation. Consistent with this, a LY6E-specific ADC inhibited in vitro cell proliferation and produced durable tumor regression in vivo in clinically relevant LY6E-expressing xenograft models. CONCLUSIONS: Our results identify LY6E as a highly promising molecular ADC target for a variety of solid tumor types with current unmet medical need.