肝臓胆汁酸トランスポーターNTCPおよびBSEPの阻害は、イソニアジド/リファンピシン誘発性肝毒性の病因に関与しています

イソニアジド（INH）とリファンピシン（RFP）の共治療は、臨床的に明らかな肝障害でよく知られています。ただし、INH/RFP誘発性肝障害のメカニズムは議論の余地があります。新たな証拠は、胆汁酸輸送体の阻害と薬物誘発性肝障害（DILI）との間のリンクを示しています。本研究では、タウロコール酸ナトリウム共輸送ポリペプチド（NTCP/NTCP; SLC10A1）と胆汁塩輸出ポンプ（BSEP/BSEP; ABCB11）が抗結核症誘発性肝臓損傷に関与しているかどうかを調査しています。ICR雌マウスは、INH（50または100 mg/kg）、RFP（100または200 mg/kg）、またはINH/RFP（50+100 mg/kgまたは100+200 mg/kg）の組み合わせで包括的に処理されました。14日間連続。肝臓の組織病理学的検査、血清生化学および肝臓のマロンディアルデヒド検査を評価しました。見かけの組織病理学的変化と肝臓の酸化ストレスは、INH（100 mg/kg）、RFP（200 mg/kg）およびそれらの併用グループで示されました。肝毒性効果は、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）、アルカリホスファターゼ（ALP）、ダイレクトビリルビン（DBIL）、総ビリルビン（TBIL）、総Bile酸（TBA）などの血清バイオマーカーの増加によっても示されました。両方の用量のINH/RFP投与は、肝臓でのNTCPおよびBSEPの発現を大幅に下方制御しました。さらに、INHとRFPの組み合わせは、INHまたはRFPのみの対応する用量と比較して、NTCPの発現に強い効果を示しました。結論として、肝NTCPおよびBSEPのダウンレギュレートされた発現は、INHおよびRFP誘発性肝障害の発生に重要な役割を果たす可能性があります。

Co-treatment of isoniazid (INH) and rifampicin (RFP) is well known for clinically apparent liver injury. However, the mechanism of INH/RFP-induced liver injury is controversial. Emerging evidence shows links between inhibition of bile acids transporters and drug-induced liver injury (DILI). The present study investigates whether sodium taurocholate cotransporting polypeptide (NTCP/Ntcp; SLC10A1) and bile salt export pump (BSEP/Bsep; ABCB11) are involved in the anti-tuberculosis medicines induced liver injury. ICR female mice were intragastrically treated with INH (50 or 100 mg/kg), RFP (100 or 200 mg/kg), or the combination of INH/RFP (50 + 100 mg/kg or 100 + 200 mg/kg) for 14 consecutive days. Liver histopathological examination, serum biochemical and liver malondialdehyde tests were evaluated. Apparent histopathological alterations and hepatic oxidative stress showed in INH (100 mg/kg), RFP (200 mg/kg) and their combination group. The hepatoxic effect was also indicated by increased serum biomarkers, such as aspartate transaminase (AST), alanine aminotransferase (ALT), alkaline phosphatase (ALP), direct bilirubin (DBil), total bilirubin (TBil) and total bile acids (TBA). Both doses of INH/RFP administration significantly down-regulated the expression of Ntcp and Bsep in liver. Furthermore, the combination of INH and RFP displayed stronger effect on the expression of Ntcp compared with the corresponding dose of INH or RFP alone. In conclusion, down-regulated expression of hepatic Ntcp and Bsep might play an important role in the development of INH and RFP induced liver injury.