海洋毒素シガトキシンへの曝露後に慢性炎症反応症候群（CIRS）を獲得した患者の全血のトランスクリプトームシグネチュア

背景：シガトキシン（CTX）は、複数のサンゴ礁種に見られるポリエーテル海洋ニューロトキシンであり、電圧依存性ナトリウムチャネルの強力な活性化因子です。毎年最大50万人が毒性魚を摂取することで急性シガテラ中毒を経験し、これらの犠牲者の少数が慢性炎症性炎症反応症候群（CIRS）と呼ばれる慢性症状の多型系系疾患を発症すると推定されています。シガテラCIRの症状には、疲労、認知障害、神経障害、痛み、光に対する感受性が含まれます。その病態生理についてはほとんど知られていないため、シガテラCIRSの治療選択肢はほとんどありません。 方法：この研究では、シガテラ誘発性CIRと11人の正常コントロールを有する11人の患者の全血の転写プロファイルを特徴づけています。微分発現は、モデレートされたt検定p値と折り畳み変化（FC）の組み合わせを使用して決定されました。重要な遺伝子は、遺伝子オントロジー、主成分分析、およびSVM分類にさらされました。マイクロアレイによって見つかった7つの重要な遺伝子がPCRによって検証されました。 結果：低いストリンジェンシー（P <0.05およびFC> 1.4）と高いストリンジェンシー（P <0.01およびFC> 1.5）フィルターを使用して、結果として得られた185と55の遺伝子セットは、PCAによる症例とコントロールの明確な分離を示しました。SVMによる100％の分類精度と同様に、遺伝子プロファイルが患者をコントロールから分離できることを示しています。7つの遺伝子のPCR結果は、マイクロアレイデータと95％の相関を示しました。マイクロアレイによって特定されたいくつかの遺伝子は、創傷治癒（CD9、CD36、VWFおよび因子XIII）、適応免疫（HLA-DQB1、DQB2、IL18R1およびIL5RA）および生来の免疫（GZMK、TOLLIP、SIGIRRおよびVIPR2）に重要であり、いくつかの地域のスラッピングを行います。急性暴露のマウスモデルで破壊されることが示されていますシガトキシン。関心のあるもう1つの領域は、長い非コーディングシーケンス、またはlncRNAの微分表現でした。 結論：自然および適応免疫メカニズムの破壊は、ゲノムレベルとプロテオームレベルの両方で記録されました。HLA-T細胞受容体軸の破壊は、多くの自己免疫状態で述べられているように、この慢性症候群のHLAハプロタイプの感受性を示している可能性があります。まとめると、これらの病気の指標は、病態生理学と潜在的な治療法に関する追加の洞察を提供します。

BACKGROUND: Ciguatoxins (CTXs) are polyether marine neurotoxins found in multiple reef-fish species and are potent activators of voltage-gated sodium channels. It is estimated that up to 500,000 people annually experience acute ciguatera poisoning from consuming toxic fish and a small percentage of these victims will develop a chronic, multisymptom, multisystem illness, which can last years, termed a Chronic Inflammatory Response Syndrome (CIRS). Symptoms of ciguatera CIRS include fatigue, cognitive deficits, neurologic deficits, pain and sensitivity to light. There are few treatment options for ciguatera CIRS since little is known about its pathophysiology. METHODS: This study characterizes the transcriptional profile in whole blood of 11 patients with ciguatera-induced CIRS and 11 normal controls run in duplicate using Agilent one color whole genome microarrays. Differential expression was determined by using a combination of moderated t-test p-value and fold change (FC). Significant genes were subjected to gene ontology, principal component analysis and SVM classification. Seven significant genes found by microarray were validated by PCR. RESULTS: Using a low stringency (p < 0.05 and FC > 1.4) and a high stringency (p < 0.01 and FC > 1.5) filter, the resulting gene sets of 185 and 55, respectively, showed clear separation of cases and controls by PCA as well as 100% classification accuracy by SVM, indicating that the gene profiles can separate patients from controls. PCR results of 7 genes showed a 95% correlation to microarray data. Several genes identified by microarray are important in wound healing (CD9, CD36, vWF and Factor XIII), adaptive immunity (HLA-DQB1, DQB2, IL18R1 and IL5RA) and innate immunity (GZMK, TOLLIP, SIGIRR and VIPR2), overlapping several areas shown to be disrupted in a mouse model of acute exposure to ciguatoxin. Another area of interest was differential expression of long, non-coding sequences, or lncRNA. CONCLUSIONS: Disruptions of innate and adaptive immune mechanisms were recorded at both the genomic and proteomic level. A disruption in the HLA-T cell receptor axis could indicate HLA haplotype sensitivity for this chronic syndrome, as noted in many autoimmune conditions. Taken together, these indicators of illness provide additional insights into pathophysiology and potential therapies.