46、xx性発達の精巣障害（DSD）に関連するSOX9の上流の調節領域の改良

性発達の障害（DSD）は、生殖腺および/または泌尿器系筋管の発達に影響する障害の不均一なグループであり、通常は内分泌硬化系です。遺伝的診断は、これらの症例の約20％のみで行われます。46、XX-ryの陰性精巣DSD、および卵巣DSDの遺伝的原因はあまり定義されていません。精巣開発の重要な遺伝子であるSox9の上流約600 kbに位置する領域を含む重複は、46、XX DSDのいくつかの症例で報告されました。最近の研究では、この領域を78 kb間隔に縮小し、それぞれ46、XXまたは46、XY DSDで複製または削除されています。アゾスポルミアと46のXX精巣DSDを呈する3人の表現型正常患者を特定しました。2人の兄弟が、以前に報告された再配置と重複したSOX9の上流約600 kbの83.8 kbの重複を運んでいました。この複製により、46、XX-SRYネガティブDSDに関連する最小領域が、SOX9の上流約600 kbに位置する40.7-41.9 kb要素に洗練されています。予測されたエンハンサー要素と、精巣の決定に関与することが知られているタンパク質の進化的に保存された結合部位は、この領域内にあります。

Disorders of Sex Development (DSD) are a heterogeneous group of disorders affecting gonad and/or genito-urinary tract development and usually the endocrine-reproductive system. A genetic diagnosis is made in only around 20% of these cases. The genetic causes of 46,XX-SRY negative testicular DSD as well as ovotesticular DSD are poorly defined. Duplications involving a region located ∼600 kb upstream of SOX9, a key gene in testis development, were reported in several cases of 46,XX DSD. Recent studies have narrowed this region down to a 78 kb interval that is duplicated or deleted respectively in 46,XX or 46,XY DSD. We identified three phenotypically normal patients presenting with azoospermia and 46,XX testicular DSD. Two brothers carried a 83.8 kb duplication located ∼600 kb upstream of SOX9 that overlapped with the previously reported rearrangements. This duplication refines the minimal region associated with 46,XX-SRY negative DSD to a 40.7-41.9 kb element located ∼600 kb upstream of SOX9. Predicted enhancer elements and evolutionary-conserved binding sites for proteins known to be involved in testis determination are located within this region.