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上皮/内皮の障壁では、クローディンは緊密な接合部を形成し、傍細胞の裂け目を密封し、溶質と薬物の取り込みを制限します。Claudin-1の最初の細胞外ループのC末端半分からのペプチド模倣C1C2は、上皮クローディン-1障壁を通じて薬物送達を増加させます。ただし、その分子的および構造的な作用モードは不明のままです。本研究では、100μMC1C2を>100μMC1C2が、上皮細胞から内皮細胞に至るまで、異なるクローディン組成を伴うさまざまな障壁の傍細胞を開いており、クローディン-1とクローディン-5を優先的に調節しました。6時間のインキュベーション後、C1C2は異なるサイズの分子に対する透過性を可逆的に増加させました。これには、接合部からサイトゾルへのクラウディンとオクルディンの再分配が伴いました。上皮細胞におけるC1C2の内在化は、クローディン-1発現とクラスリン経路に依存していたため、ほとんどのC1C2は2時間を超えてリセクソームに保持されていました。凍結破砕電子顕微鏡では、C1C2はクローディン-1タイト接合部鎖をより並列配置に変え、e-faceからP-face Association-劇的な効果と新規効果にClaudin-5ストランドを変化させました。結論として、C1C2はクローディンの存在下で主にリサイクルされており、バリアと接合部の損失の遅延発症、必要なペプチド濃度、および長期にわたる効果を説明しています。上皮/内皮障壁は、薬物送達を改善するために標的とすることができるClaudin-1/Claudin-5を介して特異的に調節されます。
上皮/内皮の障壁では、クローディンは緊密な接合部を形成し、傍細胞の裂け目を密封し、溶質と薬物の取り込みを制限します。Claudin-1の最初の細胞外ループのC末端半分からのペプチド模倣C1C2は、上皮クローディン-1障壁を通じて薬物送達を増加させます。ただし、その分子的および構造的な作用モードは不明のままです。本研究では、100μMC1C2を>100μMC1C2が、上皮細胞から内皮細胞に至るまで、異なるクローディン組成を伴うさまざまな障壁の傍細胞を開いており、クローディン-1とクローディン-5を優先的に調節しました。6時間のインキュベーション後、C1C2は異なるサイズの分子に対する透過性を可逆的に増加させました。これには、接合部からサイトゾルへのクラウディンとオクルディンの再分配が伴いました。上皮細胞におけるC1C2の内在化は、クローディン-1発現とクラスリン経路に依存していたため、ほとんどのC1C2は2時間を超えてリセクソームに保持されていました。凍結破砕電子顕微鏡では、C1C2はクローディン-1タイト接合部鎖をより並列配置に変え、e-faceからP-face Association-劇的な効果と新規効果にClaudin-5ストランドを変化させました。結論として、C1C2はクローディンの存在下で主にリサイクルされており、バリアと接合部の損失の遅延発症、必要なペプチド濃度、および長期にわたる効果を説明しています。上皮/内皮障壁は、薬物送達を改善するために標的とすることができるClaudin-1/Claudin-5を介して特異的に調節されます。
In epithelial/endothelial barriers, claudins form tight junctions, seal the paracellular cleft, and limit the uptake of solutes and drugs. The peptidomimetic C1C2 from the C-terminal half of claudin-1's first extracellular loop increases drug delivery through epithelial claudin-1 barriers. However, its molecular and structural mode of action remains unknown. In the present study, >100 μM C1C2 caused paracellular opening of various barriers with different claudin compositions, ranging from epithelial to endothelial cells, preferentially modulating claudin-1 and claudin-5. After 6 h incubation, C1C2 reversibly increased the permeability to molecules of different sizes; this was accompanied by redistribution of claudins and occludin from junctions to cytosol. Internalization of C1C2 in epithelial cells depended on claudin-1 expression and clathrin pathway, whereby most C1C2 was retained in recyclosomes >2 h. In freeze-fracture electron microscopy, C1C2 changed claudin-1 tight junction strands to a more parallel arrangement and claudin-5 strands from E-face to P-face association - drastic and novel effects. In conclusion, C1C2 is largely recycled in the presence of a claudin, which explains the delayed onset of barrier and junction loss, the high peptide concentration required and the long-lasting effect. Epithelial/endothelial barriers are specifically modulated via claudin-1/claudin-5, which can be targeted to improve drug delivery.
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