毎週および隔週のスケジュールを使用して、Brequinarナトリウム、DUP 785（NSC 368390）のフェーズI臨床および薬物動態研究

Brequinar、DUP 785は、前臨床研究で広範な抗腫瘍活性を示している4-キノリンカルボン酸誘導体を置換されたものです。これは、ピリミジンヌクレオチド合成をブロックする新規の抗血管岩です。臨床フェーズIの研究では、83人の患者が毎週のスケジュールで治療され、18人の患者が隔週のスケジュールで治療されました。この薬は、短い注入として静脈内投与されました。6 mg/m2の開始線量から毎週2600 mg/m2までの各用量レベルに3人の患者が入った。隔週のスケジュールでの用量範囲は500〜850 mg/m2でした。個々の患者に線量エスカレーションはありませんでした。薬物動態研究は、毎週スケジュールで19人の患者と隔週のスケジュールで2人の患者で実施されました。血漿中の二相崩壊は、10時間の半分の寿命の中央値で観察されました（5.1-23.4）。主な用量制限毒性は血小板減少症でした。非女性論的副作用のうち、口内炎/粘膜炎が頻繁に発生しました。皮膚の噴火はめったに発生しませんでしたが、見つかったときに大きな問題でした。すべての副作用は完全に可逆的でした。累積毒性の兆候はありませんでした。抗腫瘍活性は、膀胱がんから肺転移を有する患者と未知の原発腫瘍の患者で観察されました。DUP 785を使用したフェーズII試験に推奨される用量は、週ごとのスケジュールで1500〜2000 mg/m2、治療前のステータスに依存する隔週のスケジュールで500〜750 mg/m2です。

Brequinar, DUP 785, is a substituted 4-quinoline carboxylic acid derivative which in preclinical studies has shown broad antitumor activity. It is a novel antimetabolite blocking pyrimidine nucleotide synthesis. In a clinical phase I study, 83 patients were treated on a weekly schedule and 18 patients on a biweekly schedule. The drug was given intravenously as a short infusion. Three patients were entered on each dose level from a starting dose of 6 mg/m2 up to 2600 mg/m2 weekly. The dose ranges on a biweekly schedule were 500-850 mg/m2. There was no dose escalation in individual patients. Pharmacokinetic studies were performed in 19 patients on a weekly schedule and in two patients on a biweekly schedule. A biphasic decay in plasma was observed with a median half life of 10 h (5.1-23.4). The main dose-limiting toxicity was thrombocytopenia. Of non-hematologic side-effects, stomatitis/mucositis occurred frequently. Skin eruptions occurred rarely, but were a major problem when found. All side-effects were fully reversible; there were no signs of cumulative toxicity. Antitumor activity was observed in one patient with a lung metastasis from a bladder cancer and in a patient with an unknown primary tumor. The recommended doses for phase II trials with DUP 785 are: 1500-2000 mg/m2 on a weekly schedule and 500-750 mg/m2 on a biweekly schedule dependent on status before treatment.