環状ステロイド抗エストロゲンの作用の分子基盤の調査

サルピクロリドは、異常な6メンバーの芳香環Dを含む天然の植物ステロイドです。最近、これらの化合物のいくつか、および単純化された側鎖を持つ特定の類似体が、核受容体であるヒトエストロゲン受容体（ER）に対してアンタゴニスト効果を示すことを報告しました。内因性リガンドには、芳香族A環（エストラジオール）があります。ERSの阻害または調節を介して作用する薬物は、ER（+）乳がんのホルモン療法として頻繁に使用されます。以前の結果は、芳香族Dリングが観察された活動の重要な構造モチーフであることを示唆しています。したがって、この修飾されたステロイド核は、新しい抗エストロゲンの設計に新しい足場を提供する可能性があります。Molecular Dynamics（MD）シミュレーションを使用して、天然サルピクロリドAの結合モードとERα内に芳香族Dリングを備えた合成アナログをモデル化しました。さまざまなリガンド結合モードに関連する計算されたエネルギー寄与と一緒になったこれらの結果は、リガンド結合ポケットのステロイドの好ましい反転方向と一致しています。エストラジオール。リガンドHIS524相互作用の喪失によって引き起こされるH11の動的挙動と世界的な位置付けの両方の大きな変化は、少なくとも部分的に、これらの化合物によって示される拮抗作用の分子基盤を説明するかもしれません。ステアリングMDを使用して、H3、H7、およびH11の残基によって形成された空洞を介してステロイドリガンドの推定される非結合経路も見つかりました。

Salpichrolides are natural plant steroids that contain an unusual six-membered aromatic ring D. We recently reported that some of these compounds, and certain analogs with a simplified side chain, exhibited antagonist effects toward the human estrogen receptor (ER), a nuclear receptor whose endogenous ligand has an aromatic A ring (estradiol). Drugs acting through the inhibition or modulation of ERs are frequently used as a hormonal therapy for ER(+) breast cancer. Previous results suggested that the aromatic D ring was a key structural motif for the observed activity; thus, this modified steroid nucleus may provide a new scaffold for the design of novel antiestrogens. Using molecular dynamics (MD) simulation we have modeled the binding mode of the natural salpichrolide A and a synthetic analog with an aromatic D ring within the ERα. These results taken together with the calculated energetic contributions associated to the different ligand-binding modes are consistent with a preferred inverted orientation of the steroids in the ligand-binding pocket with the aromatic ring D occupying a position similar to that observed for the A ring of estradiol. Major changes in both dynamical behavior and global positioning of H11 caused by the loss of the ligand-His524 interaction might explain, at least in part, the molecular basis of the antagonism exhibited by these compounds. Using steered MD we also found a putative unbinding pathway for the steroidal ligands through a cavity formed by residues in H3, H7, and H11, which requires only minor changes in the overall receptor conformation.