ポリスルフィドは、マウス感覚ニューロンにおける侵害受容TRPA1の活性化により急性痛を呼び起こす

背景：硫化水素（H2S）はポリスルフィドに酸化されます。最近の報告によると、この硫黄化合物はさまざまな生物学的機能を調節することが示されています。H2Sはマウスの炎症性疼痛に関与していると報告しています。一方、感覚ニューロンにおけるポリスルフィドの機能的役割についてはほとんど知られていない。ここでは、ポリスルフィドが侵害受容性TRPA1を選択的に刺激し、TRPA1-GENE欠乏マウス（TRPA1（ - / - ））、異種発現システム、TRPA1発現細胞株を使用して急性疼痛を呼び起こすことを示します。 結果：野生型マウス感覚ニューロンでは、ポリスルフィドが用量依存的に細胞内Ca濃度（[Ca（2+）] I）を上昇させました。ポリスルフィドの半最大有効濃度（EC50）は、H2Sの10分の1未満でした。[Ca（2+）]ポリスルフィドに対するIの反応は、TRPA1アゴニストに反応するニューロンで観察され、TRPA1のブロッカーによって阻害されましたが、TRPV1のブロッカーによって阻害されました。ポリスルフィドは[Ca（2+）] TRPA1（ - / - ）マウスからニューロンを増加させる[Ca（2+）]誘発に失敗しました。ラットTRPA1を構成的に発現するRIN-14B細胞では、ポリスルフィドが誘発した[Ca（2+）] Iは感覚ニューロンと同じEC50値で増加します。異種発現したマウスTRPA1はポリスルフィドによって活性化され、それはジチオトレイトールによって抑制されました。TRPA1変異体チャネルの分析により、内部領域にあるシステイン残基はポリスルフィドに対する感受性に関連していることが明らかになりました。マウス後足へのポリスルフィドの胚内注射は、TRPA1（ - / - ）マウスよりも有意に少ない急性疼痛と浮腫を誘発しました。 結論：現在のデータは、感覚ニューロンにおけるTRPA1の活性化を介してポリスルフィドが存在性受容物質として機能することを示唆しています。ポリスルフィドの効力は親のH2よりも高いため、この硫黄化合物は病態生理学的条件下で生成されるため、ポリスルフィドはTRPA1の内因性リガンドとして作用することが示唆されています。したがって、TRPA1は、内因性硫黄化合物関連藻類作用の有望な治療標的である可能性があります。

BACKGROUND: Hydrogen sulfide (H2S) is oxidized to polysulfide. Recent reports show that this sulfur compound modulates various biological functions. We have reported that H2S is involved in inflammatory pain in mice. On the other hand, little is known about the functional role of polysulfide in sensory neurons. Here we show that polysulfide selectively stimulates nociceptive TRPA1 and evokes acute pain, using TRPA1-gene deficient mice (TRPA1(-/-)), a heterologous expression system and a TRPA1-expressing cell line. RESULTS: In wild-type mouse sensory neurons, polysulfide elevated the intracellular Ca concentration ([Ca(2+)]i) in a dose-dependent manner. The half maximal effective concentration (EC50) of polysulfide was less than one-tenth that of H2S. The [Ca(2+)]i responses to polysulfide were observed in neurons responsive to TRPA1 agonist and were inhibited by blockers of TRPA1 but not of TRPV1. Polysulfide failed to evoke [Ca(2+)]i increases in neurons from TRPA1(-/-) mice. In RIN-14B cells, constitutively expressing rat TRPA1, polysulfide evoked [Ca(2+)]i increases with the same EC50 value as in sensory neurons. Heterologously expressed mouse TRPA1 was activated by polysulfide and that was suppressed by dithiothreitol. Analyses of the TRPA1 mutant channel revealed that cysteine residues located in the internal domain were related to the sensitivity to polysulfide. Intraplantar injection of polysulfide into the mouse hind paw induced acute pain and edema which were significantly less than in TRPA1(-/-) mice. CONCLUSIONS: The present data suggest that polysulfide functions as pronociceptive substance through the activation of TRPA1 in sensory neurons. Since the potency of polysulfide is higher than parental H2S and this sulfur compound is generated under pathophysiological conditions, it is suggested that polysulfide acts as endogenous ligand for TRPA1. Therefore, TRPA1 may be a promising therapeutic target for endogenous sulfur compound-related algesic action.