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自己免疫性甲状腺疾患（AITD）および1型糖尿病（T1D）は、強力な共有遺伝的感受性を指している同じ個人で頻繁に発生します。実際、同じ個人のT1DとAITDの共起は、自己免疫性多粒系症候群3型（APS3Vと呼ばれる）のバリアントに分類されます。私たちの目的は、ゲノム全体のアプローチを使用して、同じ個人のT1D + AITD（APS3V）の共起を引き起こす新しい遺伝子とメカニズムを特定することでした。発見セットでは、346人の白人APS3V患者と727の性別と民族の健康なコントロールを分析しました。ジェノタイピングは、Illumina Human660W-Quad.v1を使用して実行されました。複製セットには、185人のAPS3V患者と340のコントロールが含まれていました。Plinkプログラムを使用して関連分析を実行し、Magentaソフトウェアを使用して経路分析を実行しました。HLA領域内の複数の信号を特定し、そのうちのいくつかはHLA遺伝子座とAPS3Vの強力な関連性に独立して貢献したことを示唆しました。HLA領域以外では、GPR103のバリアントは、APS3V、T1D、またはAITDの以前の研究で示唆されていない遺伝子であり、ゲノム全体の有意性を示しました（P <5×10（-8））。さらに、PTPN22遺伝子を含む1P13の遺伝子座は、ゲノム全体の有意な関連性を示しました。経路分析により、細胞周期、B細胞発達、CD40、およびCTLA-4シグナル伝達がAPS3Vの病因に寄与する主要な経路であることが実証されました。これらの発見は、T細胞およびB細胞経路を含む複雑なメカニズムがAITDとT1Dの強い遺伝的関連に関与していることを示唆しています。
自己免疫性甲状腺疾患（AITD）および1型糖尿病（T1D）は、強力な共有遺伝的感受性を指している同じ個人で頻繁に発生します。実際、同じ個人のT1DとAITDの共起は、自己免疫性多粒系症候群3型（APS3Vと呼ばれる）のバリアントに分類されます。私たちの目的は、ゲノム全体のアプローチを使用して、同じ個人のT1D + AITD（APS3V）の共起を引き起こす新しい遺伝子とメカニズムを特定することでした。発見セットでは、346人の白人APS3V患者と727の性別と民族の健康なコントロールを分析しました。ジェノタイピングは、Illumina Human660W-Quad.v1を使用して実行されました。複製セットには、185人のAPS3V患者と340のコントロールが含まれていました。Plinkプログラムを使用して関連分析を実行し、Magentaソフトウェアを使用して経路分析を実行しました。HLA領域内の複数の信号を特定し、そのうちのいくつかはHLA遺伝子座とAPS3Vの強力な関連性に独立して貢献したことを示唆しました。HLA領域以外では、GPR103のバリアントは、APS3V、T1D、またはAITDの以前の研究で示唆されていない遺伝子であり、ゲノム全体の有意性を示しました（P <5×10（-8））。さらに、PTPN22遺伝子を含む1P13の遺伝子座は、ゲノム全体の有意な関連性を示しました。経路分析により、細胞周期、B細胞発達、CD40、およびCTLA-4シグナル伝達がAPS3Vの病因に寄与する主要な経路であることが実証されました。これらの発見は、T細胞およびB細胞経路を含む複雑なメカニズムがAITDとT1Dの強い遺伝的関連に関与していることを示唆しています。
Autoimmune thyroid diseases (AITD) and Type 1 diabetes (T1D) frequently occur in the same individual pointing to a strong shared genetic susceptibility. Indeed, the co-occurrence of T1D and AITD in the same individual is classified as a variant of the autoimmune polyglandular syndrome type 3 (designated APS3v). Our aim was to identify new genes and mechanisms causing the co-occurrence of T1D + AITD (APS3v) in the same individual using a genome-wide approach. For our discovery set we analyzed 346 Caucasian APS3v patients and 727 gender and ethnicity matched healthy controls. Genotyping was performed using the Illumina Human660W-Quad.v1. The replication set included 185 APS3v patients and 340 controls. Association analyses were performed using the PLINK program, and pathway analyses were performed using the MAGENTA software. We identified multiple signals within the HLA region and conditioning studies suggested that a few of them contributed independently to the strong association of the HLA locus with APS3v. Outside the HLA region, variants in GPR103, a gene not suggested by previous studies of APS3v, T1D, or AITD, showed genome-wide significance (p < 5 × 10(-8)). In addition, a locus on 1p13 containing the PTPN22 gene showed genome-wide significant associations. Pathway analysis demonstrated that cell cycle, B-cell development, CD40, and CTLA-4 signaling were the major pathways contributing to the pathogenesis of APS3v. These findings suggest that complex mechanisms involving T-cell and B-cell pathways are involved in the strong genetic association between AITD and T1D.
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