ナトリウム/グルコース共輸送体1遺伝子発現と腸のグルコース取り込みの表皮成長因子媒介誘導におけるcAMP応答要素結合タンパク質の重要な役割

ナトリウム/グルコース共輸送体1（SGLT1）は、腸上皮細胞のグルコース取り込みの原因です。その発現は、腸炎症性障害のある人では減少し、疾患の病因と相関しています。この研究の目的は、SGLT1遺伝子の調節メカニズムを理解することでした。腸炎症のトリニトロベンゼンスルホン酸誘発マウスモデルを使用して、炎症を起こした腸でのSGLT1発現の減少が、表皮成長因子（EGF）および活性化CREBの粘膜レベルと正の相関があることが観察されました。EGFの過剰発現は、腸のグルコース取り込みに対するEGFの効果が主にSGLT1のレベルの増加によるものであることを実証しました。ヒトSGLT1遺伝子プロモーターのEGF誘導性を付与する必須cAMP結合要素（CRE）を特定しました。チップアッセイにより、EGF処理細胞のSGLT1遺伝子プロモーターへのCREBおよびCBPの結合の増加がさらに実証されました。さらに、EGFRおよびPI3K依存性のCREBリン酸化は、EGFを介したSGLT1発現に関与しています。これは、CREBが正常および炎症を起こした腸におけるSGLT1遺伝子のEGFを介した転写調節に関与していることを実証する最初の報告であり、腸の炎症性障害に潜在的な治療用途を提供することができます。

The sodium/glucose cotransporter 1 (SGLT1) is responsible for glucose uptake in intestinal epithelial cells. Its expression is decreased in individuals with intestinal inflammatory disorders and is correlated with the pathogenesis of disease. The aim of this study was to understand the regulatory mechanism of the SGLT1 gene. Using the trinitrobenzene sulfonic acid-induced mouse models of intestinal inflammation, we observed decreased SGLT1 expression in the inflamed intestine was positively correlated with the mucosal level of epidermal growth factor (EGF) and activated CREB. Overexpression of EGF demonstrated that the effect of EGF on intestinal glucose uptake was primarily due to the increased level of SGLT1. We identified an essential cAMP binding element (CRE) confers EGF inducibility in the human SGLT1 gene promoter. ChIP assay further demonstrated the increased binding of CREB and CBP to the SGLT1 gene promoter in EGF-treated cells. In addition, the EGFR- and PI3K-dependent CREB phosphorylations are involved in the EGF-mediated SGLT1 expression. This is the first report to demonstrate that CREB is involved in EGF-mediated transcription regulation of SGLT1 gene in the normal and inflamed intestine, which can provide potential therapeutic applications for intestinal inflammatory disorders.