正常および癌性婦人科組織における葉酸受容体アルファおよびベータの発現：ベータアイソフォームとマクロファージマーカーの発現の相関

背景：葉酸受容体アルファ（FOLR1/FRA）は、多くの上皮がん、特に上皮卵巣癌（EOC）、特に漿液性組織型で発現しています。最近の研究では、EOCは卵巣の上の上皮細胞からではなく、卵管フィンブリアに由来することが示されています。免疫組織化学により、EOCおよび正常および卵胞腺癌におけるFRA発現との強い相関関係を以前に示しました。葉酸受容体ベータ（FOLR2/FRB）は、炎症性障害と特定の上皮がんの両方でマクロファージによって発現することが記載されています。これら2つの葉酸受容体ファミリーメンバーの高い配列同一性を考えると、婦人科組織におけるこれら2つの受容体の建築的および細胞特異的発現を調査しようとしました。 方法：新規発色症のin situハイブリダイゼーションアッセイツールであるRNA範囲を使用して、互いに比較的葉酸受容体のアルファ（FOLR1）およびベータ（FOLR2）アイソフォームと、マクロファージマーカーCD11BおよびCD68の発現を調べました。正常な卵管および卵管腺癌のサンプル、および正常な卵巣およびEOC。 結果：EOC、正常な卵管、卵管癌組織におけるFOLR1とFOLR2の両方の発現を実証しましたが、どちらのマーカーの発現も正常な卵巣ではほとんど観察されませんでした。さらに、FOLR2は、CD11bおよび/またはCD68の共発現によって決定されるように、M1とM2の両方の系統のマクロファージでほぼ排他的に発現することが示されており、上皮細胞ではほとんどまたはまったく発現しません。 結論：これらの発見は、EOCの起源細胞が卵管上皮であり、葉酸受容体のベータアイソフォームが主にマクロファージに限定されているという仮説をさらに実証しています。さらに、FoLR2を発現するマクロファージは、上皮がんの腫瘍関連または浸潤マクロファージ（TAM）を表している可能性があります。

BACKGROUND: Folate receptor alpha (FOLR1/FRA) is expressed in a number of epithelial cancers and in particular epithelial ovarian cancer (EOC), especially of the serous histotype. Recent studies have shown that EOC originates from the fallopian tube fimbriae rather than from epithelial cells lining the ovary. We have previously shown by immunohistochemistry a strong correlation between FRA expression in EOC and normal and fallopian adenocarcinoma. Folate receptor beta (FOLR2/FRB) has been described to be expressed by macrophages both in inflammatory disorders and certain epithelial cancers. Given the high sequence identity of these two folate receptor family members we sought to investigate the architectural and cell-specific expression of these two receptors in gynecologic tissues. METHODS: RNA scope, a novel chromogenic in situ hybridization assay tool, was used to examine expression of the alpha (FOLR1) and beta (FOLR2) isoforms of folate receptor relative to each other as well as to the macrophage markers CD11b and CD68, in samples of normal fallopian tube and fallopian adenocarcinoma as well as normal ovary and EOC. RESULTS: We demonstrated expression of both FOLR1 and FOLR2 in EOC, normal fallopian tube and fallopian adenocarcinoma tissue while very little expression of either marker was observed in normal ovary. Furthermore, FOLR2 was shown to be expressed almost exclusively in macrophages, of both the M1 and M2 lineages, as determined by co-expression of CD11b and/or CD68, with little or no expression in epithelial cells. CONCLUSIONS: These findings further substantiate the hypothesis that the cell of origin of EOC is tubal epithelium and that the beta isoform of folate receptor is primarily restricted to macrophages. Further, macrophages expressing FOLR2 may represent tumor associated or infiltrating macrophages (TAMs) in epithelial cancers.