DCAは、ヌードマウスの神経芽細胞腫腫瘍の進行を促進します

酸素の存在下でさえ、ほとんどの癌細胞は、酸化的リン酸化を行う代わりに、グルコースをピルビン酸を介して乳酸に変換します（好気性グリコリシシス - ワルバーグ効果）。したがって、ピルビン酸代謝産物であるピルビン酸塩をシフトすると考えられています。ピルビン酸デヒドロゲナーゼ（PDH）の活性化により、アセチルコアにアセチルコアになります。アセチルコアは、酸化的リン酸化によって代謝されます。したがって、この研究の目的は、腫瘍細胞を好気性解糖からPDH-キナーゼの阻害剤であるジクロロ酢酸（DCA）を使用した酸化リン酸化にシフトすることでした。DCAの効果は、神経-2A（マウス神経芽細胞腫）、ケリーおよびSK-N-SH（ヒト神経芽細胞腫）、およびSKBR3（ヒト乳癌）細胞株でin vitroでアッセイされました。腫瘍の発生に対するDCAの効果は、皮下ニューロ-2A異種移植片を持つNMRI Nu/Nuマウスを使用してin vivoで調査されました。その目的のために、動物は飲料水中のDCAで継続的に治療されました。キャリパー測定および[18F] -FDG-ポジトロン放出断層撮影を使用して、腫瘍体積を監視しました。DCA治療は、Neuro-2AおよびSkBr3細胞の生存率/増殖を増加させましたが、PDH活性の有意な変化を引き起こしませんでした。ただし、ケリーおよびSK-N-SH細胞では、DCAの有意な効果は観察できませんでした。したがって、ニューロ-2A異種移植片を持つマウスでは、DCAは模擬処理マウスと比較して腫瘍の増殖を有意に増加させました。したがって、腫瘍成長の示された阻害剤であるDCAが、in vitroおよびin vivoで神経-2A細胞の腫瘍成長を効率的に促進することを実証できます。

Even in the presence of oxygen most cancer cells convert glucose to lactate via pyruvate instead of performing oxidative phosphorylation (aerobic glycolysis-Warburg effect). Thus, it has been considered to shift pyruvate - the metabolite of aerobic glycolysis - to acetylCoA by activation of pyruvate dehydrogenase (PDH). AcetylCoA will then be metabolized by oxidative phosphorylation. Therefore, the purpose of this study was to shift tumor cells from aerobic glycolysis to oxidative phosphorylation using dichloroacetate (DCA), an inhibitor of PDH-kinase. The effects of DCA were assayed in vitro in Neuro-2a (murine neuroblastoma), Kelly and SK-N-SH (human neuroblastoma) as well as SkBr3 (human breast carcinoma) cell lines. The effects of DCA on tumor development were investigated in vivo using NMRI nu/nu mice bearing subcutaneous Neuro-2a xenografts. For that purpose animals were treated continuously with DCA in the drinking water. Tumor volumes were monitored using caliper measurements and via [18F]-FDG-positron emission tomography. DCA treatment increased viability/proliferation in Neuro-2a and SkBr3 cells, but did not cause significant alterations of PDH activity. However, no significant effects of DCA could be observed in Kelly and SK-N-SH cells. Accordingly, in mice bearing Neuro-2a xenografts, DCA significantly increased tumor proliferation compared to mock-treated mice. Thus, we could demonstrate that DCA - an indicated inhibitor of tumor growth - efficiently promotes tumor growth in Neuro-2a cells in vitro and in vivo.