全トランスレチノイン酸による多発性骨髄腫細胞でのCD38発現のアップレギュレーションは、ダラツムマブの有効性を改善する

ダラツムマブは、ADCC（抗体依存性細胞毒性）およびCDC（補体依存性細胞毒性）を含む多発性骨髄腫（MM）細胞に対する溶解活性を持つ抗CD38モノクローナル抗体です。MMにおけるダラツムマブ療法に対する反応の顕著な不均一性により、ダラツムマブを介したADCCおよびCDCに対するMM細胞の感度の決定要因を調査しました。144 mM患者の骨髄サンプルでは、新たに診断された患者または再発/耐衝撃性の患者の間でダラツムマブ媒介溶解に差がないことが観察されませんでした。ただし、ADCCに対するエフェクター（天然キラー細胞/単球）の標的（MM細胞）比との予想される効果の隣に、CD38発現とダラツムマブ媒介ADCC（127人の患者）、およびCDC（127人の患者）との間の有意な関連性が発見されました（CDC）56人の患者）。同様に、CD38の異なるレベルを発現する同質性mM細胞株を用いた実験は、CD38発現のレベルがダラツムマブ媒介ADCCおよびCDCの重要な決定因子であることを明らかにしました。重要なことに、全トランスレチノイン酸（ATRA）はCD38発現レベルを増加させましたが、細胞株と一次MMサンプルの両方で補体阻害タンパク質CD55およびCD59の発現も減少しました。これにより、in vitroおよび人間化されたMMマウスモデルでもダラツムマブの活性が大幅に向上しました。私たちの結果は、MM患者のATRAと組み合わせたダラツムマブのさらなる評価のための前臨床根拠を提供します。

Daratumumab is an anti-CD38 monoclonal antibody with lytic activity against multiple myeloma (MM) cells, including ADCC (antibody-dependent cellular cytotoxicity) and CDC (complement-dependent cytotoxicity). Owing to a marked heterogeneity of response to daratumumab therapy in MM, we investigated determinants of the sensitivity of MM cells toward daratumumab-mediated ADCC and CDC. In bone marrow samples from 144 MM patients, we observed no difference in daratumumab-mediated lysis between newly diagnosed or relapsed/refractory patients. However, we discovered, next to an expected effect of effector (natural killer cells/monocytes) to target (MM cells) ratio on ADCC, a significant association between CD38 expression and daratumumab-mediated ADCC (127 patients), as well as CDC (56 patients). Similarly, experiments with isogenic MM cell lines expressing different levels of CD38 revealed that the level of CD38 expression is an important determinant of daratumumab-mediated ADCC and CDC. Importantly, all-trans retinoic acid (ATRA) increased CD38 expression levels but also reduced expression of the complement-inhibitory proteins CD55 and CD59 in both cell lines and primary MM samples. This resulted in a significant enhancement of the activity of daratumumab in vitro and in a humanized MM mouse model as well. Our results provide the preclinical rationale for further evaluation of daratumumab combined with ATRA in MM patients.