内分泌療法耐性乳がんのモデルにおけるSERD/SERMハイブリッドCDK4/6阻害剤の組み合わせの有効性

目的：タモキシフェンまたはアロマターゼ阻害剤を使用した内分泌療法は、エストロゲン受容体（ESR1）陽性乳がんの管理のための第一選択療法のままです。ただし、ESR1変異または他のリガンド非依存性ESR1活性化メカニズムは、応答の期間を制限します。ESR1へのアゴニストの結合を競合的に阻害し、受容体のダウンレギュレーションをトリガーする選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（SERD）であるフルベストラントの臨床効果は、ESR1が頻繁に内分泌療法耐性癌に関与し続けていることを確認しました。内分泌耐性乳癌の関連モデルでESR1をダウンレギュレートする新しいクラスの選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERM）/SERDハイブリッド（SSH）の活性を評価しました。ESR1とサイクリン依存性キナーゼ4および6（CDK4/6）の同時阻害が進行患者の無増悪生存期間を有意に増加させるという観察結果に基づいて、さまざまなSERD-またはSSH-CDK4/6阻害剤の組み合わせの活性を調査しました。内分泌療法耐性ESR1（+）乳がんのモデル。 実験設計：SERD、SSHS、およびCDK4/6阻害剤パルボシクリブは、内分泌療法耐性ESR1（+）乳がんの確立された細胞モデルと動物モデルで、単一薬剤として、または組み合わせて評価されました。 結果：パルボシクリブとSERDまたはSSHの組み合わせは、MCF7細胞またはESR1変異患者由来の腫瘍異種移植片の成長を効果的に阻害することが示されました。タモキシフェン耐性MCF7異種移植片では、パルボシクリブ/SERDまたはSSHの組み合わせにより、いずれかの薬物単独と比較して応答期間が増加しました。 結論：SERDまたはSSH-Palbociclibの組み合わせは、内分泌療法またはESR1変異を発現する乳房腫瘍に耐性がある乳房腫瘍の治療用可能性を持っています。Demichele and Chodoshによる関連解説、p。4999。

PURPOSE: Endocrine therapy, using tamoxifen or an aromatase inhibitor, remains first-line therapy for the management of estrogen receptor (ESR1)-positive breast cancer. However, ESR1 mutations or other ligand-independent ESR1 activation mechanisms limit the duration of response. The clinical efficacy of fulvestrant, a selective estrogen receptor downregulator (SERD) that competitively inhibits agonist binding to ESR1 and triggers receptor downregulation, has confirmed that ESR1 frequently remains engaged in endocrine therapy-resistant cancers. We evaluated the activity of a new class of selective estrogen receptor modulators (SERM)/SERD hybrids (SSH) that downregulate ESR1 in relevant models of endocrine-resistant breast cancer. Building on the observation that concurrent inhibition of ESR1 and the cyclin-dependent kinases 4 and 6 (CDK4/6) significantly increased progression-free survival in advanced patients, we explored the activity of different SERD- or SSH-CDK4/6 inhibitor combinations in models of endocrine therapy-resistant ESR1(+) breast cancer. EXPERIMENTAL DESIGN: SERDs, SSHs, and the CDK4/6 inhibitor palbociclib were evaluated as single agents or in combination in established cellular and animal models of endocrine therapy-resistant ESR1(+) breast cancer. RESULTS: The combination of palbociclib with a SERD or an SSH was shown to effectively inhibit the growth of MCF7 cell or ESR1-mutant patient-derived tumor xenografts. In tamoxifen-resistant MCF7 xenografts, the palbociclib/SERD or SSH combination resulted in an increased duration of response as compared with either drug alone. CONCLUSIONS: A SERD- or SSH-palbociclib combination has therapeutic potential in breast tumors resistant to endocrine therapies or those expressing ESR1 mutations. See related commentary by DeMichele and Chodosh, p. 4999.