重度5、10メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ（MTHFR）欠乏症の33人の患者における臨床パターン、変異、およびin vitro残存活性

背景：重度のメチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ（MTHFR）欠乏症は、ホモシステインのメチオニンへのメチル化を妨害するまれな先天性欠損です（<200の報告症例）。このレトロスペクティブ研究は、33人の患者のコホートにおける臨床的、生化学的遺伝的およびin vitro酵素データを評価します。 方法：アンケートを使用して、医師から臨床、生化学、治療データが取得されました。MTHFR活性は、一次線維芽細胞で測定されました。ゲノムDNAは、培養された線維芽細胞から抽出されました。 結果：33人の患者（追跡時の平均年齢11.4歳、4人の故人、最初の症状で5週間の年齢の中央値、17人の女性）が含まれていました。非常に低い（<1.5％）酵素活性（n = 14）の平均対照値（n = 14）の患者は、摂食問題、脳症、筋肉性低下症、神経認知障害、無呼吸、水頭症、微小症、てんかんのパターンを伴います。より高い（> 1.7-34.8％）残留酵素活性を有する患者は、主に精神症状、精神遅滞、骨髄障害、運動失調、痙縮を患っていました。ベタイン、メチオニン、葉酸、コバラミンのさまざまな組み合わせによる治療により、生化学的および臨床表現型が改善されました。疾患経過中、酵素活性が非常に低い患者は、酵素活性が高い患者では、摂食問題、神経症状、精神遅滞、精神疾患の進行を示しました。他のすべての症状は、治療時に両方のグループで安定または改善されたままでした。明確な遺伝子型と表現型の相関は明らかではありませんでした。 議論：MTHFR欠乏症は、主に中枢神経系に影響を与える重度の疾患です。症状と臨床パターンの年齢は、残留酵素活性と相関しています。治療は、生化学的異常と臨床症状を部分的に緩和します。

BACKGROUND: Severe methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) deficiency is a rare inborn defect disturbing the remethylation of homocysteine to methionine (<200 reported cases). This retrospective study evaluates clinical, biochemical genetic and in vitro enzymatic data in a cohort of 33 patients. METHODS: Clinical, biochemical and treatment data was obtained from physicians by using a questionnaire. MTHFR activity was measured in primary fibroblasts; genomic DNA was extracted from cultured fibroblasts. RESULTS: Thirty-three patients (mean age at follow-up 11.4 years; four deceased; median age at first presentation 5 weeks; 17 females) were included. Patients with very low (<1.5%) mean control values of enzyme activity (n = 14) presented earlier and with a pattern of feeding problems, encephalopathy, muscular hypotonia, neurocognitive impairment, apnoea, hydrocephalus, microcephaly and epilepsy. Patients with higher (>1.7-34.8%) residual enzyme activity had mainly psychiatric symptoms, mental retardation, myelopathy, ataxia and spasticity. Treatment with various combinations of betaine, methionine, folate and cobalamin improved the biochemical and clinical phenotype. During the disease course, patients with very low enzyme activity showed a progression of feeding problems, neurological symptoms, mental retardation, and psychiatric disease while in patients with higher residual enzyme activity, myelopathy, ataxia and spasticity increased. All other symptoms remained stable or improved in both groups upon treatment as did brain imaging in some cases. No clear genotype-phenotype correlation was obvious. DISCUSSION: MTHFR deficiency is a severe disease primarily affecting the central nervous system. Age at presentation and clinical pattern are correlated with residual enzyme activity. Treatment alleviates biochemical abnormalities and clinical symptoms partially.