ヒトIgGは、最大補体活性化のためにC末端リジンのクリッピングを必要とするプロフォームで生成されます

ヒトIgGは、循環で切断されたC末端リジンで生成されます。この修飾の機能は不明であり、一般に抗体機能に影響を与えないと考えられていました。最近、効率的なC1Q結合および補体依存性細胞毒性（CDC）には、細胞表面でのIgGヘキサマージングが必要であると報告しました。ここでは、C末端のリジンがこのプロセスを妨害し、C末端リジン含有IgGでオプソニン化された細胞のC1Q結合とCDCにつながる可能性があることを示します。これらのリジンをカルボキシペプチダーゼで除去した後、最大補体の活性化が観察されました。興味深いことに、負のC末端電荷または複数の陽性電荷のいずれかを含むIgG1変異体は、ほぼ完全にCDCを失いました。ただし、CDCは、反対の電荷のC末端変異体を混合することにより完全に復元されました。我々のデータは、ヒトIgGの新しい翻訳後コントロールメカニズムを示しています。ヒトIgG分子は、帯電したC末端がIgGヘキサマー形成、C1Q結合、CDCを妨害するプロフォームで生成されます。最大補体の活性化を可能にするために、抗体の完全な細胞毒性ポテンシャルを放出するには、C末端リジン処理が必要です。

Human IgG is produced with C-terminal lysines that are cleaved off in circulation. The function of this modification was unknown and generally thought not to affect antibody function. We recently reported that efficient C1q binding and complement-dependent cytotoxicity (CDC) requires IgG hexamerization at the cell surface. Here we demonstrate that C-terminal lysines may interfere with this process, leading to suboptimal C1q binding and CDC of cells opsonized with C-terminal lysine-containing IgG. After we removed these lysines with a carboxypeptidase, maximal complement activation was observed. Interestingly, IgG1 mutants containing either a negative C-terminal charge or multiple positive charges lost CDC almost completely; however, CDC was fully restored by mixing C-terminal mutants of opposite charge. Our data indicate a novel post-translational control mechanism of human IgG: human IgG molecules are produced in a pro-form in which charged C-termini interfere with IgG hexamer formation, C1q binding and CDC. To allow maximal complement activation, C-terminal lysine processing is required to release the antibody's full cytotoxic potential.