母集団薬物動態解析における定量限界以下の濃度データの取り込み

母集団薬物動態（POPPK）分析における定量（BLOQ）以下の定量化の下限（LLOQ）以下のデータの取り扱いは、パラメーター推定のバイアスと不正確さを減らすために重要です。LLOQの下の濃度データを使用すると、いくつかの確立された方法よりも優れた性能があるかどうかを評価することを目指しました。このアプローチのパフォーマンス（「すべてのデータ」）は評価され、他の方法、「廃棄」、「LLOQ/2」、および「いいね」（尤度ベース）と比較されました。分析および残差エラーモデルは、モデルの誤りを考慮して、社内の分析方法の検証と文献からの分析に基づいて構築されました。さまざまなレベルのBLOQ、いくつかの構造POPPKモデル、および追加の影響について、シミュレーション分析が実行されました。パフォーマンスは相対根平方乗誤差（RMSE）によって評価され、さまざまなBLOQアプローチの成功を実行しました。実際のPOPPKデータセットのパフォーマンスも評価されました。すべてのPOPPKモデルと検閲のレベルについて、RMSE値は「すべてのデータ」を使用して最も低くなりました。「いいね」メソッドのパフォーマンスは、「LLOQ/2」または「廃棄」メソッドよりも優れていました。すべての方法の違いは、BLOQ検閲の最低レベルで小さかった。「Like」メソッドの結果、最小化が低くなり（<50％）、共分散段階の成功（<30％）が得られましたが、ほとんどの実行（〜90％）で推定値が得られました。実際のPKデータセット（7.4％BLOQ）の場合、すべての方法を使用して同様のパラメーター推定値が取得されました。BLOQ濃度の組み込みは、確立されたBLOQメソッドよりもバイアスと精度の点で優れた性能を示し、実際のPOPPK分析で実行可能であることが示されました。

Handling of data below the lower limit of quantification (LLOQ), below the limit of quantification (BLOQ) in population pharmacokinetic (PopPK) analyses is important for reducing bias and imprecision in parameter estimation. We aimed to evaluate whether using the concentration data below the LLOQ has superior performance over several established methods. The performance of this approach ("All data") was evaluated and compared to other methods: "Discard," "LLOQ/2," and "LIKE" (likelihood-based). An analytical and residual error model was constructed on the basis of in-house analytical method validations and analyses from literature, with additional included variability to account for model misspecification. Simulation analyses were performed for various levels of BLOQ, several structural PopPK models, and additional influences. Performance was evaluated by relative root mean squared error (RMSE), and run success for the various BLOQ approaches. Performance was also evaluated for a real PopPK data set. For all PopPK models and levels of censoring, RMSE values were lowest using "All data." Performance of the "LIKE" method was better than the "LLOQ/2" or "Discard" method. Differences between all methods were small at the lowest level of BLOQ censoring. "LIKE" method resulted in low successful minimization (<50%) and covariance step success (<30%), although estimates were obtained in most runs (∼90%). For the real PK data set (7.4% BLOQ), similar parameter estimates were obtained using all methods. Incorporation of BLOQ concentrations showed superior performance in terms of bias and precision over established BLOQ methods, and shown to be feasible in a real PopPK analysis.