線維芽細胞成長因子21は、細胞外シグナル調節キナーゼ1/2依存性シグナル伝達経路を介して糖尿病マウスモデルのアポトーシスから心臓を保護します

目的/仮説：この研究では、線維芽細胞成長因子21（FGF21）を介した糖尿病性脂肪毒性によって引き起こされるアポトーシスに対する心臓保護を調査し、関連する保護メカニズムを調査しました。 方法：心臓FGF21 mRNA発現は、リアルタイムPCRを使用して糖尿病マウスモデルで調べられました。パルミチン酸処理型心臓H9C2細胞とFGF21を15時間fGF21で前発生した後、アポトーシスおよびFGF21誘導細胞溶媒のシグナル伝達を、小さな干渉（SI）RNAおよび/または薬理学的阻害剤を使用して調査しました。また、野生型およびFGF21-Knockout（FGF21-KO）糖尿病マウスの心臓アポトーシスシグナル伝達と構造的および機能的指標を調べました。 結果：1型糖尿病のマウスモデルでは、心臓FGF21の発現は、糖尿病後4ヶ月および6ヶ月で2か月で約40倍、3〜1.5倍上方制御されました。FGF21は、パルミチン酸誘発性心臓アポトーシスを有意に減少させました。機械的に、パルミチン酸はダウンレギュレートされたが、FGF21は、細胞外シグナル調節キナーゼ（ERK）1/2のリン酸化レベルを上方制御し、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ14（p38 MAPK）およびAMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）。阻害剤および/またはsiRNAによる各キナーゼの阻害により、FGF21はERK1/2依存性P38 MAPK-AMPKシグナル伝達経路を上方制御することにより、パルミチン酸誘導心アポトーシスを防ぐことが明らかになりました。FGF21のin vivo投与は、FGF21とERK1/2阻害剤ではなく、糖尿病または脂肪酸を注入したマウスに対する心臓アポトーシスを大幅に予防し、ERK1/2、P38 MAPKおよびAMPKの不活性化を減少させ、心臓のリモデルと障害を防止しました。FGF21-KOマウスは、糖尿病誘発性心臓アポトーシスの影響を受けやすく、これはFGF21の投与によって防止される可能性があります。FGF21の削除は、心機能障害をさらに悪化させませんでした。 結論/解釈：これらの結果は、FGF21がERK1/2-P38 MAPK-AMPK経路を活性化することにより、脂質または糖尿病誘発性心臓アポトーシスを防ぐことを示しています。FGF21は、糖尿病関連の心臓損傷の治療の治療標的である可能性があります。

AIMS/HYPOTHESIS: This study investigated fibroblast growth factor 21 (FGF21)-mediated cardiac protection against apoptosis caused by diabetic lipotoxicity and explored the protective mechanisms involved. METHODS: Cardiac Fgf21 mRNA expression was examined in a diabetic mouse model using real-time PCR. After pre-incubation of palmitate-treated cardiac H9c2 cells and primary cardiomyocytes with FGF21 for 15 h, apoptosis and Fgf21-induced cell-survival signalling were investigated using small interfering (si)RNA and/or pharmacological inhibitors. We also examined the cardiac apoptotic signalling and structural and functional indices in wild-type and Fgf21-knockout (Fgf21-KO) diabetic mice. RESULTS: In a mouse model of type 1 diabetes, cardiac Fgf21 expression was upregulated about 40-fold at 2 months and 3-1.5-fold at 4 and 6 months after diabetes. FGF21 significantly reduced palmitate-induced cardiac apoptosis. Mechanistically, palmitate downregulated, but FGF21 upregulated, phosphorylation levels of extracellular signal-regulated kinase (ERK)1/2, mitogen-activated protein kinase 14 (p38 MAPK) and AMP-activated protein kinase (AMPK). Inhibition of each kinase with its inhibitor and/or siRNA revealed that FGF21 prevents palmitate-induced cardiac apoptosis via upregulating the ERK1/2-dependent p38 MAPK-AMPK signalling pathway. In vivo administration of FGF21, but not FGF21 plus ERK1/2 inhibitor, to diabetic or fatty-acid-infused mice significantly prevented cardiac apoptosis and reduced inactivation of ERK1/2, p38 MAPK and AMPK and prevented cardiac remodelling and dysfunction. The Fgf21-KO mice were more susceptible to diabetes-induced cardiac apoptosis, and this could be prevented by administration of FGF21. Deletion of Fgf21 did not further exacerbate cardiac dysfunction. CONCLUSIONS/INTERPRETATION: These results demonstrate that FGF21 prevents lipid- or diabetes-induced cardiac apoptosis by activating the ERK1/2-p38 MAPK-AMPK pathway. FGF21 may be a therapeutic target for the treatment of diabetes-related cardiac damage.