肝臓癌細胞からの物理的支援は、HEPG2-HUVEC共培養モデルにおける内皮細胞の分化と改造に不可欠です

腫瘍の成長において、血管リモデリングが重要です。腫瘍細胞および内皮 - 極性マトリックス相互作用によって放出される成長因子は、腫瘍血管新生で強調されていますが、物理的な腫瘍内皮相互作用は非常に無視されています。ここでは、内皮細胞の分化とリモデリングには、肝細胞癌HEPG2細胞からの物理的サポートが不可欠であると報告しています。HEPG2-HUVECの共培養モデルでは、HEPG2細胞と直接接触する内皮細胞は、マトリゲルに播種したものと同様の管状構造を分化させ、形成することができました。HEPG2細胞シートを支持層として使用することにより、内皮細胞は突起を形成し、その上に芽を形成しました。別々の実験では、固定されたHepG2細胞は内皮細胞の分化を刺激する可能性がありますが、条件付けられた培地はできませんでした。これは、腫瘍と内皮細胞間の物理的相互作用が不可欠であることを示しています。内皮レモデリングメカニズムをさらに調査するために、共培養モデルは、異なる血管新生シグナル伝達経路を標的とする阻害剤で処理されました。局所癒着を標的とする阻害剤は、内皮細胞の分化を効果的に阻害し、成長因子受容体阻害剤はほとんど効果を示しませんでした。結論として、共培養モデルは、内皮細胞の分化とリモデリングにおける癌細胞の本質的な役割の証拠を提供し、肝臓癌療法のための新しい抗血管新生剤の発見のための潜在的なプラットフォームです。

Blood vessel remodeling is crucial in tumor growth. Growth factors released by tumor cells and endothelium-extracellular matrix interactions are highlighted in tumor angiogenesis, however the physical tumor-endothelium interactions are highly neglected. Here, we report that the physical supports from hepatocellular carcinoma, HepG2 cells, are essential for the differentiation and remodeling of endothelial cells. In a HepG2-HUVEC co-culture model, endothelial cells in direct contact with HepG2 cells could differentiate and form tubular structures similar to those plated on matrigel. By employing HepG2 cell sheet as a supportive layer, endothelial cells formed protrusions and sprouts above it. In separate experiments, fixed HepG2 cells could stimulate endothelial cells differentiation while the conditioned media could not, indicating that physical interactions between tumor and endothelial cells were indispensable. To further investigate the endothelium-remodeling mechanisms, the co-culture model was treated with inhibitors targeting different angiogenic signaling pathways. Inhibitors targeting focal adhesions effectively inhibited the differentiation of endothelial cells, while the growth factor receptor inhibitor displayed little effect. In conclusion, the co-culture model has provided evidences of the essential role of cancer cells in the differentiation and remodeling of endothelial cells, and is a potential platform for the discovery of new anti-angiogenic agents for liver cancer therapy.