オクタイドロシクロペンタ[C]ピリジンおよび八葉型cyclopenta [C]プロテアーゼ活性化受容体1（PAR1）拮抗薬としてのピラン類似体

プロテアーゼ活性化受容体1（PAR1）は、以前の心筋梗塞または末梢動脈疾患の患者における血栓性心血管イベントを防ぐための有望な抗血小板標的と見なされています。以前は、一連のオクタイドロインデン類似体がPar1に高い効力があり、有意な細胞毒性はありませんが、ヒトおよびラットの肝臓ミクロソームでは代謝の安定性が低いことがわかりました。融合した6/5ヘテロバイクアナログを、代謝の安定性の改善を目的としたオクリドロインデンリングのC5でのヘテロアトムの挿入により、オクタイドロチクロペンタ[c]ピリジンまたはオクタイドロシクロペンタ[c]ピランコア足場を設計および合成しました。両方のヘテロバイシクルの類似体は、活動を顕著に減少させることなく、オクタイドロインデンと比較して代謝の安定性がはるかに改善されたことを示しました。このシリーズからの化合物22（IC50 = 110 nm）および33（IC50 = 50 nm）は、中程度の代謝安定性を備えたPAR1での良好な活性を示しました。

Protease activated receptor 1 (PAR1) has been considered as a promising antiplatelet target to prevent thrombotic cardiovascular events in patients with prior myocardial infarction or peripheral arterial diseases. Previously, we found a series of octahydroindene analogues to have high potency on PAR1 and no significant cytotoxicity but poor metabolic stability in human and rat liver microsomes. We have designed and synthesized fused 6/5 heterobicycle analogues with octahydrocyclopenta[c]pyridine or octahydrocyclopenta[c]pyran core scaffold by the insertion of heteroatom at C5 of octahydroindene ring aiming to improvement of metabolic stability. Both heterobicycle analogues showed much more improved metabolic stability compared with octahydroindenes without remarkable decrease in activity. Compounds 22 (IC50 = 110 nM) and 33 (IC50 = 50 nM) from this series showed good activity on PAR1 with moderate metabolic stability.