乳アザミ成分はラロキシフェン腸のグルクロン化を阻害します：臨床的に関連する潜在的な天然産物薬物相互作用

乳がんを発症するリスクが高い女性は、化学予防としてラロキシフェンを含む選択的エストロゲン反応モジュレーターを処方されます。患者はしばしば、処方薬を補うために、ハーブ製品を含む補完的および代替治療法を求めます。シリビニンやシリマリンを含むミルクアザミの準備は、ラロキシフェンを服用している女性が消費する可能性のあるトップセリングのハーブ製品であり、腸内で広範囲の最初のパスグルクロン酸媒介を受けます。乳アザミの主要成分であるフラボノリニャンは、以前に腸UDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ（UGTS）の強力な阻害剤であり、IC50s≤10μMであることが示されていました。まとめると、アザミの牛乳の準備は、ラロキシフェンとの望ましくない相互作用を実行する可能性があります。この研究の目的は、ヒト腸のミクロソームとヒト腸骨腎細胞溶解物を使用したラロキシフェンの腸のグルクロン酸化に対する個々のミルクアザミ成分の阻害効果を評価することでした。ラロキシフェンクリアランス。フラボノリニャンシリビンAおよびシリビンBは、すべての酵素系におけるラロキシフェン4'および6-グルクロン酸塩の両方の強力な阻害剤でした。KIS（ヒト腸腸ミクロソーム、27-66 µM; UGT1A1、3.2-8.3 µM; UGT1A8、19-73 µM;およびUGT1A10、65-120 µM）は、報告された腸組織濃度（20-310 µM）を囲み、臨床的臨床組織濃度（20-310 µM）を囲みます。機械的静的モデルを使用した相互作用リスク。シリビニンとシリマリンは、ラロキシフェンの全身曝露を4〜5倍増加させると予測されており、さらなる評価に値する高い相互作用リスクを示しています。広く使用されているハーブ製品と化学予防剤との間の潜在的な相互作用のこの体系的な調査は、がん予防の文脈で自然産物と薬物の相互作用を理解することの重要性を強調しています。

Women at high risk of developing breast cancer are prescribed selective estrogen response modulators, including raloxifene, as chemoprevention. Patients often seek complementary and alternative treatment modalities, including herbal products, to supplement prescribed medications. Milk thistle preparations, including silibinin and silymarin, are top-selling herbal products that may be consumed by women taking raloxifene, which undergoes extensive first-pass glucuronidation in the intestine. Key constituents in milk thistle, flavonolignans, were previously shown to be potent inhibitors of intestinal UDP-glucuronosyl transferases (UGTs), with IC50s ≤ 10 μM. Taken together, milk thistle preparations may perpetrate unwanted interactions with raloxifene. The objective of this work was to evaluate the inhibitory effects of individual milk thistle constituents on the intestinal glucuronidation of raloxifene using human intestinal microsomes and human embryonic kidney cell lysates overexpressing UGT1A1, UGT1A8, and UGT1A10, isoforms highly expressed in the intestine that are critical to raloxifene clearance. The flavonolignans silybin A and silybin B were potent inhibitors of both raloxifene 4'- and 6-glucuronidation in all enzyme systems. The Kis (human intestinal microsomes, 27-66 µM; UGT1A1, 3.2-8.3 µM; UGT1A8, 19-73 µM; and UGT1A10, 65-120 µM) encompassed reported intestinal tissue concentrations (20-310 µM), prompting prediction of clinical interaction risk using a mechanistic static model. Silibinin and silymarin were predicted to increase raloxifene systemic exposure by 4- to 5-fold, indicating high interaction risk that merits further evaluation. This systematic investigation of the potential interaction between a widely used herbal product and chemopreventive agent underscores the importance of understanding natural product-drug interactions in the context of cancer prevention.