5Q-症候群の最近の進歩

5Q-症候群は骨髄異形成症候群（MDS）の中で最も明確であり、この障害の患者は、唯一の核型の異常として染色体5Q [del（5q）]の欠失を持っています。5Q症候群の一般的に削除された領域にマッピングするいくつかの遺伝子は、近年疾患の病因に関係しています。リボソーム遺伝子RPS14のハプロ不全は、5Q症候群で赤血球上の欠陥を引き起こすことが示されています。MicroRNA遺伝子の喪失miR-145およびmiR-146aは、5Q症候群患者で観察された血小板症と関連しています。CSNK1A1のハプロ不全は、マウスにおける造血幹細胞の拡大につながり、5Q症候群患者の最初のクローン拡大に役割を果たす可能性があります。さらに、患者のサブセットは、残りのCSNK1A1対立遺伝子の突然変異を抱いています。ヒト疾患の主要な特徴を再現する5Q-症候群のマウスモデルは、p53依存性のメカニズムがこの障害の病態生理の根底にあることを示しています。重要なことに、p53の活性化はヒト5Q症候群で実証されています。再発性TP53変異は、疾患の進化のリスクの増加と、DEL（5Q）MDS患者の薬物レナリドマイドに対する反応の減少と関連しています。DEL（5Q）MDSの潜在的な新しい治療薬には、翻訳エンハンサーL-ロイシンが含まれます。

The 5q- syndrome is the most distinct of the myelodysplastic syndromes (MDS) and patients with this disorder have a deletion of chromosome 5q [del(5q)] as the sole karyotypic abnormality. Several genes mapping to the commonly deleted region of the 5q- syndrome have been implicated in disease pathogenesis in recent years. Haploinsufficiency of the ribosomal gene RPS14 has been shown to cause the erythroid defect in the 5q- syndrome. Loss of the microRNA genes miR-145 and miR-146a has been associated with the thrombocytosis observed in 5q- syndrome patients. Haploinsufficiency of CSNK1A1 leads to hematopoietic stem cell expansion in mice and may play a role in the initial clonal expansion in patients with 5q- syndrome. Moreover, a subset of patients harbor mutation of the remaining CSNK1A1 allele. Mouse models of the 5q- syndrome, which recapitulate the key features of the human disease, indicate that a p53-dependent mechanism underlies the pathophysiology of this disorder. Importantly, activation of p53 has been demonstrated in the human 5q- syndrome. Recurrent TP53 mutations have been associated with an increased risk of disease evolution and with decreased response to the drug lenalidomide in del(5q) MDS patients. Potential new therapeutic agents for del(5q) MDS include the translation enhancer L-leucine.