うつ病における抗うつ薬の抗グルココルチコイド増強（メチラポン）のランダム化比較試験（研究を追加）

背景：セカンドライン抗うつ薬に反応しない落ち込んだ患者は、治療不虚偽のうつ病（TRD）に苦しむと特徴付けられます。慢性心理社会的ストレス視床下部 - 下垂体 - 副腎（HPA）軸機能障害は、抗うつ薬に対する減衰反応と関連しています。コルチコステロイドの同時投与は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤を伴う前脳5-ヒドロキシトリプタミンの増加を減少させますが、抗グルココルチコイドは反対の効果があります。抗うつ剤の抗グルココルチコイド増強がTRDの治療に効果的である可能性があることを示唆するコクランレビューには、コルチゾール合成阻害剤、メチラポンのパイロット研究が含まれています。うつ病における抗うつ薬の抗グルココルチコイド増強（ADD研究）は、TRD患者におけるセロトニン作動性抗うつ薬のメチラポン増強の多施設無作為化プラセボ対照試験でした。 目的：TRD患者では、メチラポン500 mgの標準的なセロトニン作動性抗うつ薬の増強の有効性と安全性を1日3週間、1日2回増強することの有効性と安全性を決定する。 方法：18〜65歳の中等度から重度のTRDの合計165人の患者を、進行中の血清作動性抗うつ薬に加えて、1日2回、3週間プラセボを500 mgまたはプラセボにランダム化しました。主な結果は、共分散分析を使用してランダム化が推定されてから5週間後にモンゴメリー - オーバーグうつ病評価尺度（MADRS）スコアの改善でした。二次的な結果には、最大6か月間の治療効果の持続の程度、およびメチラポンの安全性と忍容性も含まれていました。メチラポンの作用の潜在的なメカニズムを調査するサブサディを追加し、健康な参加者のコンパレータグループを利用しました。 結果：ランダム化後5週間のランダム化グループ間の各研究結果の推定平均差（センター間の変動と患者が一次ケアまたは二次ケアに由来するかどうかは）はMADRS –0.51 [95％信頼区間（CI）–3.48〜2.46];ベックうつ病インベントリ（BDI）–2.65（95％CI –6.41〜1.10）;臨床不安スケール0.46（95％CI –1.20〜2.12）;状態 - 特性不安インベントリ1.2（95％CI –0.6〜3.0）;ヨーロッパの生活の質-5次元0.015（95％CI –0.069〜0.099）;EuroQOL Visual Analogue Scale 5.6（95％CI –0.7〜12.0）;若いマニア評価スケール–0.04（95％CI –0.52〜0.45）。違いは統計的に有意ではなく、治療の完了直後に観察された両方のグループのベースラインからの変化に関連して小さかった。コンプライアンス評価に必要な内分泌データはまだ利用できません。患者と対照被験者が類似したHPA機能は、異なる臨床反応と関連していませんでした。神経心理学的障害は、脳の構造と機能の変化とともに発見されましたが、これらの尺度ではメチラポンの影響は見られませんでした。 議論：包含基準により、サンプルは、不安とBDIスコアが高い英国NHS内のTRD患者を広く代表することになりました。抗うつ薬のメチラポン増強は、適度に落ち込んでいるTRDを持つ外来患者にとって効果的ではありません。メチラポンの使用に関連する明らかな利点はありませんでした。主要な結果またはフォローアップ期間中、この否定的な結果は他の二次的な結果に拡張されました。メチラポンは忍容性が高かった。それに起因する重大な有害事象はなく、プラセボでは有害事象が一般的でした。HPA軸機能は、臨床心理学的または神経心理学的転帰の異なるとは関連していませんでした。 結論：この研究の結果は、メチラポンの増強は忍容性が高かったが、難治性のうつ病の治療には効果がないことを示唆しています。この発見は、より深刻な不気味な患者における以前の原理研究の証明に反しています。将来の研究では、メチラポンなどの抗グルココルチコイド治療が、確認された高コルチゾル血症の患者を標的とするべきかどうかを検討する必要があります。 試験登録：現在の管理された試験ISRCTN45338259。 資金調達の詳細：この研究は、MRCおよびNIHRパートナーシップである国立健康研究の有効性およびメカニズム評価（EME）プログラムによって資金提供されました。

BACKGROUND: Depressed patients who do not respond to second-line antidepressant drugs are characterised as suffering from treatment-refractory depression (TRD). Chronic psychosocial stress hypothalamic–pituitary–adrenal (HPA) axis dysfunction is associated with attenuated responses to antidepressants. Corticosteroid co-administration reduces the increase in forebrain 5-hydroxytryptamine with selective serotonin reuptake inhibitors, whereas antiglucocorticoids have the opposite effect. A Cochrane review suggesting that antiglucocorticoid augmentation of antidepressants may be effective in treating TRD included a pilot study of the cortisol synthesis inhibitor, metyrapone. The Antiglucocorticoid augmentation of antiDepressants in Depression (ADD Study) was a multicentre randomised placebo-controlled trial of metyrapone augmentation of serotonergic antidepressants in patients with TRD. OBJECTIVE: To determine the efficacy and safety of augmentation of standard serotonergic antidepressants with metyrapone 500 mg twice a day for 3 weeks in patients with TRD. METHODS: A total of 165 patients with moderate to severe TRD aged 18–65 years were randomised to metyrapone 500 mg twice daily or placebo for 3 weeks, in addition to ongoing serotonergic antidepressants. The primary outcome was improvement in Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) score 5 weeks after randomisation estimated using analysis of covariance. Secondary outcomes included the degree of persistence of treatment effect for up to 6 months, and also safety and tolerability of metyrapone. ADD included substudies investigating the potential mechanism of action of metyrapone, and utilised a comparator group of healthy participants. RESULTS: The estimated mean difference for each of our study outcomes between randomised groups, 5 weeks post randomisation (allowing for variation between centres and whether or not patients originate from primary or secondary care) was MADRS –0.51 [95% confidence interval (CI) –3.48 to 2.46]; Beck Depression Inventory (BDI) –2.65 (95% CI –6.41 to 1.10); Clinical Anxiety Scale 0.46 (95% CI –1.20 to 2.12); State–Trait Anxiety Inventory 1.2 (95% CI –0.6 to 3.0); European Quality of Life-5 Dimensions 0.015 (95% CI –0.069 to 0.099); EuroQol visual analogue scale 5.6 (95% CI –0.7 to 12.0); and Young Mania Rating Scale –0.04 (95% CI –0.52 to 0.45). The differences were not statistically significant and were small in relation to the change from baseline in both groups that was observed immediately after completion of therapy. Endocrinological data required for compliance assessment are not yet available. HPA function, similar in patients and control subjects, was not associated with differing clinical responses. Neuropsychological impairments were found, along with changes in brain structure and function, but no effect of metyrapone was seen on these measures. DISCUSSION: The inclusion criteria led to the sample being broadly representative of patients with TRD, within the UK NHS, with high anxiety and BDI scores. Metyrapone augmentation of antidepressants is not efficacious for outpatients with TRD who are moderately depressed. There was no obvious benefit associated with the use of metyrapone, either on the primary outcome or over the period of follow-up, and this negative result extended to other secondary outcomes. Metyrapone was well tolerated. There were no serious adverse events attributable to it and adverse events were as common with the placebo. HPA axis function was not associated with differing clinical or neuropsychological outcomes. CONCLUSIONS: The results of the study suggest that although metyrapone augmentation was well tolerated, it is ineffective in the treatment of refractory depression. This finding is contrary to a previous proof of principle study in more acutely unwell patients. Future research should consider whether or not antiglucocorticoid treatments, such as metyrapone, should be targeted at patients with confirmed hypercortisolaemia. TRIAL REGISTRATION: Current Controlled Trials ISRCTN45338259. FUNDING DETAILS: This study was funded by the National Institute for Health Research Efficacy and Mechanism Evaluation (EME) programme, a MRC and NIHR partnership.