テトラヒドロビオプテリン経路の阻害による神経障害および炎症性疼痛の減少

ヒトの遺伝学的研究により、GTPシクロヒドラーゼ1多型との関連が明らかになり、テトラヒドロビオプテリン（BH4）レベルを低下させ、患者の痛みを軽減しました。ここで、過剰なBH4が、軸索化された感覚ニューロンと、損傷した神経と炎症を起こした組織に浸透するマクロファージの両方によってマウスで生成されることを示しています。感覚ニューロンの構成的BH4過剰生産は疼痛感受性を増加させますが、これらの細胞でのみBH4産生をブロックすると、侵害受容痛に影響を与えることなく神経損傷誘発性過敏症が低下します。副作用のリスクを最小限に抑えるために、セピアプテリンレダクターゼ（SPR）を標的としました。その遮断により、BH4サルベージ経路を介したBH4産生が最小限に抑えられます。構造ベースの設計を使用して、強力なSPR阻害剤を開発し、標的組織のBH4レベルの付随的な減少とともに疼痛過敏症を効果的に低下させることを示し、感覚ニューロンとマクロファージの両方に作用し、耐性や悪影響の発生なしに作用します。最後に、セピアプテリンの蓄積がin vivoでのSPR阻害のための敏感なバイオマーカーであることを実証します。

Human genetic studies have revealed an association between GTP cyclohydrolase 1 polymorphisms, which decrease tetrahydrobiopterin (BH4) levels, and reduced pain in patients. We now show that excessive BH4 is produced in mice by both axotomized sensory neurons and macrophages infiltrating damaged nerves and inflamed tissue. Constitutive BH4 overproduction in sensory neurons increases pain sensitivity, whereas blocking BH4 production only in these cells reduces nerve injury-induced hypersensitivity without affecting nociceptive pain. To minimize risk of side effects, we targeted sepiapterin reductase (SPR), whose blockade allows minimal BH4 production through the BH4 salvage pathways. Using a structure-based design, we developed a potent SPR inhibitor and show that it reduces pain hypersensitivity effectively with a concomitant decrease in BH4 levels in target tissues, acting both on sensory neurons and macrophages, with no development of tolerance or adverse effects. Finally, we demonstrate that sepiapterin accumulation is a sensitive biomarker for SPR inhibition in vivo.