（18）F標識1,4-dioxa-8-azaspiro [45]デカン誘導体：強力な腫瘍イメージング剤としての低親油性を伴うσ1受容体放射性リガンドの合成と生物学的評価

σ1受容体リガンドとしての親油性が低い一連の新規ピペリジン化合物の合成と評価を報告します。8-（4-（2-フルオロエトキシ）ベンジル）-1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5]デカン（5a）は、σ1受容体について高親和性（K（I）= 5.4±0.4 nm）とσ2の選択性を有していました。受容体（30倍）および小胞アセチルコリン輸送体（1404倍）。[（18）f] 5aは、自動化された合成モジュールでの1ポットの2段階の標識手順を使用して準備されました。無線化学純度は95％、25-45 GBQ/μmolの特定の活動を行いました。ブロッキング実験による細胞関連、生体分布、およびオートラジオグラフィーは、in vitroおよびin vivoで[（18）F] 5aからσ1受容体の特異的結合を示しました。マウス腫瘍異種移植モデルを使用した小動物陽電子放出断層撮影（PET）イメージングは、ヒト癌および黒色腫に高い蓄積を示しました。ハロペリドールによる治療は、腫瘍における放射型の蓄積を有意に減少させました。これらの発見は、適切な親油性とσ1受容体に対する適切な親和性を備えた放射型が腫瘍イメージングに使用できることを示唆しています。

We report the syntheses and evaluation of series of novel piperidine compounds with low lipophilicity as σ1 receptor ligands. 8-(4-(2-Fluoroethoxy)benzyl)-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane (5a) possessed high affinity (K(i) = 5.4 ± 0.4 nM) for σ1 receptors and selectivity for σ2 receptors (30-fold) and the vesicular acetylcholine transporter (1404-fold). [(18)F]5a was prepared using a one-pot, two-step labeling procedure in an automated synthesis module, with a radiochemical purity of >95%, and a specific activity of 25-45 GBq/μmol. Cellular association, biodistribution, and autoradiography with blocking experiments indicated specific binding of [(18)F]5a to σ1 receptors in vitro and in vivo. Small animal positron emission tomography (PET) imaging using mouse tumor xenograft models demonstrated a high accumulation in human carcinoma and melanoma. Treatment with haloperidol significantly reduced the accumulation of the radiotracer in tumors. These findings suggest that radiotracer with suitable lipophilicity and appropriate affinity for σ1 receptors could be used for tumor imaging.