BRAF、NRASおよびKRAS遺伝子変異の分子スペクトルは、原形質細胞ジスクラシアにおける変異：MEK-ERK経路活性化への影響

多発性骨髄腫（MM）は、臨床的および遺伝的に不均一な血漿細胞（PC）の悪性腫瘍です。全エクソームシーケンスは、最も一般的なMM変異であるマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）経路のような治療的に標的可能な変異を特定しました。深いシーケンスを使用して、BRAF、NRAS、KRASの変異についてPC司法科医の167人の代表的な患者[132 MM、24人のプライマリPC白血病（PPCL）、および2次PC白血病（SPCL）を備えた117人の患者を使用しました。全体として、MAPK経路は患者の57.5％で影響を受けました（SPCLの人の63.6％、MMの人の59.8％、PPCLの人の41.7％）。BRAFバリアントの大部分は、転写レベルで同等に発現しました。さらに、遺伝子発現プロファイリングは、MAPK経路が変異した患者で活性化されていることを示しました。最後に、変異したU266細胞におけるBRAF活性化のベムラフェニブ阻害が、MMに関連することが知られている遺伝子の発現に影響を与えることがわかりました。私たちのデータは、MAPK経路の活性化が骨髄腫で再発しているという以前の公開された証拠を確認および拡張します。患者のかなりの部分におけるBRAF変異によって媒介されるという発見は、潜在的に即時の臨床的意味を持っています。

Multiple myeloma (MM) is a clinically and genetically heterogeneous plasma cell (PC) malignancy. Whole-exome sequencing has identified therapeutically targetable mutations such as those in the mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway, which are the most prevalent MM mutations. We used deep sequencing to screen 167 representative patients with PC dyscrasias [132 with MM, 24 with primary PC leukemia (pPCL) and 11 with secondary PC leukemia (sPCL)] for mutations in BRAF, NRAS and KRAS, which were respectively found in 12%, 23.9% and 29.3% of cases. Overall, the MAPK pathway was affected in 57.5% of the patients (63.6% of those with sPCL, 59.8% of those with MM, and 41.7% of those with pPCL). The majority of BRAF variants were comparably expressed at transcript level. Additionally, gene expression profiling indicated the MAPK pathway is activated in mutated patients. Finally, we found that vemurafenib inhibition of BRAF activation in mutated U266 cells affected the expression of genes known to be associated with MM. Our data confirm and extend previous published evidence that MAPK pathway activation is recurrent in myeloma; the finding that it is mediated by BRAF mutations in a significant fraction of patients has potentially immediate clinical implications.