Actinomadura Melliaura ATCC 39691の細胞毒性インドロカルバゾール

カリフォルニア州ブリストルコーブで収集された土壌サンプルから分離された株であるActinomadura Melliaura ATCC 39691は、二糖置きのAT2433インドロカルバゾールの既知の生産者です（6-9）。新しいメディア条件を使用したこの株の再調査により、以前に報告されたAT2433代謝産物の生産と4つの新しい類似体の分離と構造の解明が40倍に改善されました。AT2433-A3、A4、A5、およびB3（1-4）。この広範な化合物の入手可能性により、生物活性の重要なモジュレーターとしてのディスカリル置換、N-6メチル化、およびC-11塩素化を明らかにした、その後の小さな抗菌/真菌/がんSAR研究が可能になりました。新たに報告されたN-6-デスメチル1（6と比較して）のわずかに改善された抗がん効力は、N-6アルキル化が強度とADMEの改善に寄与しているモノグリコシル化レベカマイシン型トポイソメラーゼI阻害剤の広範なSARをコントラストします。既知の代謝物BMY-41219（5）および（13）C NMR分光データの完全な2D NMR割り当てAT2433-B1（7）も初めて提供されます。

Actinomadura melliaura ATCC 39691, a strain isolated from a soil sample collected in Bristol Cove, California, is a known producer of the disaccharide-substituted AT2433 indolocarbazoles (6-9). Reinvestigation of this strain using new media conditions led to >40-fold improvement in the production of previously reported AT2433 metabolites and the isolation and structure elucidation of the four new analogues, AT2433-A3, A4, A5, and B3 (1-4). The availability of this broader set of compounds enabled a subsequent small antibacterial/fungal/cancer SAR study that revealed disaccharyl substitution, N-6 methylation, and C-11 chlorination as key modulators of bioactivity. The slightly improved anticancer potency of the newly reported N-6-desmethyl 1 (compared to 6) contrasts extensive SAR of monoglycosylated rebeccamycin-type topoisomerase I inhibitors where N-6 alkylation has contributed to improved potency and ADME. Complete 2D NMR assignments for the known metabolite BMY-41219 (5) and (13)C NMR spectroscopic data for the known analogue AT2433-B1 (7) are also provided for the first time.