ヒト肝臓ミクロソームのCYP活性に関する25個の抗結核薬の阻害能力

ヒト肝臓ミクロソームにおける8つのCYP特異的反応における25の抗結核薬の直接的な阻害潜在性を調査して、in vitroデータからin vivo薬物薬物相互作用（DDI）を予測しました。リファンピシン、リファブチン、およびチオアセタゾンは、1つのCYP反応を阻害しました。イソニアジドとクロファジミンは、4つのCYP反応に対して阻害効果があり、リファペンタイン、エチオナミド、プロチオニドはCYP反応を広く阻害しました。阻害定数（KI）およびヒト血漿中の8つの薬物の治療的総阻害剤濃度[i]最大に基づいて、臨床DDIを評価するために[i]最大/KI値を計算しました。[i] max/ki値は、リファンピシン、リファブチン、およびチオアセタゾンで0.20以下でした。イソニアジドの0.15-2.0;リファペンタインの0.14-1.5;エチオアミドの0.29-1.4;プロチオニドの場合は0.41-2.2;クロファジミンの場合は0.12-6.3。最高の[i] max/ki値は、CYP3A4 [テストステロン（T）]のイソニアジドの場合は2.0でした。CYP3A4上のリファペンタインの場合1.5 [Midazolam（M）];1.4 CYP2C8のエチオナミドの場合;それぞれCYP2B6、CYP2C19、およびCYP2C8のプロチオンアミドの2.2、1.8、および1.3。CYP3A4（M）およびCYP3A4（T）のクロファジミンの場合は6.3および5.7。高い[i] max/ki値を持つこれらの薬物は、臨床DDIにつながります。結核の薬物レジメン（TB）およびTBおよびヒト免疫不全ウイルスとの共感染を考慮すると、CYP3A4およびCYP2B6の阻害能力は特に重要です。これらの結果は、CYP3A4とCYP2B6によってそれぞれ代謝された製品と共同投与した場合、クロファジミンとプロチオノアミドが臨床的に関連するDDIを引き起こす可能性が高いことを示唆しています。イソニアジドとリファペンタインは、CYP3A4によって代謝される薬物でDDIを引き起こす可能性があります。

The direct inhibitory potential of twenty five anti-tuberculosis drugs on eight CYP-specific reactions in human liver microsomes was investigated to predict in vivo drug-drug interactions (DDIs) from in vitro data. Rifampicin, rifabutin, and thioacetazone inhibited one CYP reaction. Isoniazid and clofazimine had inhibitory effects on four CYP reactions, and rifapentine, ethionamide, and prothionamide widely inhibited CYP reactions. Based on the inhibition constant (Ki) and the therapeutic total inhibitor concentrations [I]max of eight drugs in human plasma, [I]max/Ki values were calculated to evaluate clinical DDIs. The [I]max/Ki values were 0.20 or less for rifampicin, rifabutin, and thioacetazone; 0.15-2.0 for isoniazid; 0.14-1.5 for rifapentine; 0.29-1.4 for ethionamide; 0.41-2.2 for prothionamide; and 0.12-6.3 for clofazimine. The highest [I]max/Ki values were 2.0 for isoniazid on CYP3A4 [testosterone (T)]; 1.5 for rifapentine on CYP3A4 [midazolam (M)]; 1.4 for ethionamide on CYP2C8; 2.2, 1.8, and 1.3 for prothionamide on CYP2B6, CYP2C19, and CYP2C8, respectively; and 6.3 and 5.7 for clofazimine on CYP3A4 (M) and CYP3A4 (T), respectively. These drugs with high [I]max/Ki values lead to clinical DDIs. Considering the drug regimens for tuberculosis (TB) and co-infection with TB and human immunodeficiency virus, the inhibitory potential for CYP3A4 and CYP2B6 is particularly important. These results suggest that clofazimine and prothionamide are likely to cause clinically relevant DDIs when co-administered with products metabolized by CYP3A4 and CYP2B6, respectively. Isoniazid and rifapentine may cause DDIs with drugs metabolized by CYP3A4.